Ингибиторы тирозинкиназ

[Vanya Ivanov]

У меня вопрос к xeloda:
- на ваш взгляд: почему именно тирозин киназные - киназы - оказались на верхушке востребованности?
- подавляющее большинство киназных ингибиторов ингибируют каталитический сайт (АТФ-связывающая петля, бакпокет и тп.), каталитический сайт у всех киназ (тирозиновые, сериновые, гистидиновые и тп) принципиально одинаковый: Возможно ли на стадии дизайна сразу определиться с типом киназы? Упомянутые выше обзоры, либо не задают этот вопрос, либо не отвечают на него. А..?

[Marxist]

Гистидиновые -- принципиально другие белки, ничего общего с ТПК и СТПК не имеющие

[xeloda]

У меня вопрос к xeloda:
- на ваш взгляд: почему именно тирозин киназные - киназы - оказались на верхушке востребованности?
- подавляющее большинство киназных ингибиторов ингибируют каталитический сайт (АТФ-связывающая петля, бакпокет и тп.), каталитический сайт у всех киназ (тирозиновые, сериновые, гистидиновые и тп) принципиально одинаковый: Возможно ли на стадии дизайна сразу определиться с типом киназы? Упомянутые выше обзоры, либо не задают этот вопрос, либо не отвечают на него. А..?

На первый вопрос однозначно ответить не могу. Вероятно. что это совокупность большого количества факторов, определивших
такую большую популярность. Главным, могу назвать, тот факт, что что путь от идеи - создание такого типа белковых мишеней, до реализации
- коммерческий успех гливека и ему подобных, оказался довольно быстрым. Например, идея использовать нейропептид NY5, для создания лекарственного средства для борьбы с ожирением, хороша во всех отношениях. Однако к коммерческому использованию еще не привела.
Второй вопрос, в общем то не для меня, поскольку я не биохимик. Мне кажется, что часто этот вопрос и не ставят, поскольку современная белковая панель - это не одна сотня киназ. Прочесывают все и занимаясь поиском, например в семействе IGFR киназ, находят ингибиторы среди АLK.

[Marxist]

Возможно ли на стадии дизайна сразу определиться с типом киназы? Упомянутые выше обзоры, либо не задают этот вопрос, либо не отвечают на него. А..?

Код: Выделить всё

http://www.future-science.com/doi/abs/10.4155/fmc.10.272

Да и потом, даже если делать дизайн на определённую мишень, потом всё равно на панели надо будет фигачить, чтоб концепцию доказать. А на панели всё от везения зависит

[Cherep]

прикрепи статью

[Marxist]

viewtopic.php?p=445641#p445641

[Cherep]

2 xeloda
Ещё раз вставите линк на ваш блог - забаню перманентно.
Площадка chemport.ru не преднозначена для вашей рекламы.
В информации о пользователе это нужно вставлять.

[xeloda]

Интересная статья!
Спасибо.
Админа бояться - на форум не ходить.

[xeloda]

Стареют все клетки...

Популяция клеток HeLa(рак) существует in vitro в тысячах лабораториях мира уже почти 70 лет, пока никто не заметил у них склонности к старению.

Стареют все клетки, 70 лет живет культура клеток.
Стареют совокупности клеток ввиде организма.
Культура (популяция) клеток - это не организм.

[avor]

--Стареют все клетки, 70 лет живет культура клеток.
Стареют совокупности клеток ввиде организма.

Что-то мутно очень. Вы хотите сказать, что культура клеток это не клетки.

Хорошо, а как вам гибридома, которую можно пересевать и подсаживать от мыши к мыши бесконечное число раз. Эта опухоль разве вне организма?

[xeloda]

--Стареют все клетки, 70 лет живет культура клеток.
Стареют совокупности клеток ввиде организма.

Что-то мутно очень. Вы хотите сказать, что культура клеток это не клетки.

Хорошо, а как вам гибридома, которую можно пересевать и подсаживать от мыши к мыши бесконечное число раз. Эта опухоль разве вне организма?

Взгляни на любой индивидуальный живой субъект, например клетку, есть момент образования и момент гибели.
Как у человека....
Админов боясь, на форум не ходить.

[avor]

ЭЭЭ! А вы в школе биологию учили.
Возьмите бактерию или дрожжи. У них нет старения и смерти. Они либо гибнут от голода и других неблагоприятных факторов, либо делятся. Так же ведет себя большинство, так называемых, иммортализованных или более злокачественных клеток.

[Vanya Ivanov]

работал с литературой и обнружил исходный сайт по киназным ингибиторам,
поскольку участники этой ветки форума работают с химией киназных ингибиторов,
то вероятно, будет интересно взглянуть на хим разнообразие ...
грамотный сайт:
http://kinasepro.wordpress.com/

[Vanya Ivanov]

Pfizer намедне, получил апрувал на CRIZOTINIB, для лечения мелкоклеточного рака легкого. Я так и не разобрался. Он что ингибируюет дефективную киназу? Мутантный белок?
Я как то упонимал уже статью в "В мире науки" лет 20 назад написанную, где говорится, что в сша начнут лечить рак к 2013 году. "Интересный прогноз" я запонил как курьез, а теперь смотрю на успехи американских коллег и думаю: "а почему бы и нет"

CRIZOTINIB.JPG

еще меня поправляет полигалогенированный фрагмент. Наверняка у биологов было несколько аналогов и лучшие данные, но биг босс настоял:
- берем этот фрагмент, его патентовать проще, да и мелюзга (т.е. мелкие фарм компании) не так быстро научится делать

[Nastja]

Я, как несостоявшийся (работу начали, потом заказчик потерял интерес) разработчик ингибиторов тирозинкиназ, попробую ответить.

Эти препаратом ингибируется вот эта киназа: http://www.uniprot.org/uniprot/Q9UM73
Она действительно бывает мутантная, но мутации влияют на ее экспрессию, а не на активность. То есть появляется там, где не надо, а во взрослом состоянии ее человеку нигде не надо.

В тирозинкиназах есть "ямочка", в которую как раз удобно входит бензольное кольцо, на которое навешано CH3 или галоген в одном или нескольких местах. У комплекса этого препарата с киназой и X-ray есть: http://www.pdb.org/pdb/files/2XP2.pdb.gz
Патент я не видела, но почти уверена, что там перебираются все разумные варианты этого колечка и заодно множество неразумных.

Никаких прорывов в лечении рака пока нет и не ожидается, увы.

[Vanya Ivanov]

Спасибо, файлик занятный. Вот только никакой ямочки для Cl (в пара-положении к F) я что-то не вижу, да и связи какие-то хлипкие, аж - 5 ангстрем. Ладно посмотрю попозже другой программулей, может она поточней покажет. А то что в патенте все мыслимые и не мыслимые комбинации с этим я согласен. Это да. 10% они точно сварили. А остальное на показ. Есть в их работах некоторая элегантность. Вот я уверен, что можно обойтись без стерео центра и полигалогенирования, но они это вводят. И ведь выигрывают же. Завидую им.

[Nastja]

Поначалу меня обмануло внешнее сходство вот с этим:
http://en.wikipedia.org/wiki/Gefitinib
Но на самом деле бензольное кольцо с галогенами занимает в комплексе другое место, потому как той ямочки, которая есть на EGRF, на ALK нету (или можно сказать что есть, но маленькая слишком).

Хлор этот, который ни с чем не связан, возможно, препятствует отворачиванию второго хлора от углерода C1.

А как обойтись без полигалогенирования? И так эта ямка великовата немножко для фрагмента, а без галогенов было бы еще хуже.

[Vanya Ivanov]

Я посмотрел комплекс кризотиниба с киназой в LigandExplorer, как и предпологалось ни хиральный фрагмент, ни галогены не участвуют в связывании. Однако ароматические углероды двух С-Hal образуют гидрофобные связи. Может это объясняет такую экзотику. Будем ждать публикацию этих результатов, может там авторы дадут рациональные обьяснения.
Вот интересно, общая архитектура ингибиторв как-то наводит на грусные мысли, они что все должны быть изогнутой цепочкой ароматических ядер?

[Serty]

...Вот интересно, общая архитектура ингибиторв как-то наводит на грусные мысли, они что все должны быть изогнутой цепочкой ароматических ядер?

Это одна из причин их популярности - эти гирлянды относительно легко делать, ИМХО
Подобрать агонист для мембранного рецептора как правило сложнее.

[Vanya Ivanov]

Это одна из причин их популярности - эти гирлянды относительно легко делать

bosutinib.JPG

тут к вопросу о "легкости делания" киназных ингибиторов : занятная статейка попалась
http://cen.acs.org/articles/90/web/2012 ... eware.html

прямо целая детективная история про босутиниб и его изомер!
Но мне заметилось не то, что китайские - аутсорсники поперепутали изомеры еще на стадии производства компонентов, а то что даже биологи не отличали оба изомера, т.к. они действуют практически одинаково!
Я тут задавал выше вопрос о хитрых замещениях галогенов.
И вот вопрос - еще раз - производные идущие в клинику, как правило более сложны структурно чем те, что отсеиваются, а связано это лишь с патентованием и производством? Вот у меня сложилось твердое мнение, что патентная чистота новых гетеросусликов - главный пунктик в создании БОЛЬШИХ ЛЕКАРСТ.