Ингибиторы тирозинкиназ

[Vanya Ivanov]

не набрасывайтесь на человека все сразу. Тему он поднял правильную и в правильном месте, т.е. целевой аудиторией.

Простейший и б/п совет: выбирайте структуру, которая вам интересна по ряду причин (синтетических, дизайнерских .. религиозных). А далее: хоть биоизостерные замены фрагментов, хоть "future tree", да что угодно. Результат все равно будет, т.к. вы собрали уже достаточно материала. И как учит нас марксиско-ленинская философия - "колличество перейдет в качество".

[xeloda]

Лучше бы что нибудь про мой блог написали.

Лучшее, что можно сделать с вашим блогом, -- удалить его.

Лучше я удалю вас.
Не добрые вы, снобизма много, особенно у очкарика в кепке, уйду я от вас.
Прощайте.....

[Marxist]

Это не снобизм, а правда жизни. Хреновый блог у вас, xeloda. Сравните его, к примеру, с тем, что пишет Игорь Иванов, и задумайтесь.

[amik]

xeloda, как хотите Претендуете на новое слово, так извольте держать удар. Гладить по головке и приговаривать "Какой хороший, умный мальчик", не в наших традициях Marxist выразился, допустим, немного резковато, но Вы и себя тоже оцените, пожалуйста, с долей самокритики в личном мироощущении.

[braincox2006]

Ингибиторы тиразин киназ - моя тема.

А в чем "вашесть" темы? У вас есть возможности тестирования, синтеза и т.д.?

[гаер*]

Не добрые вы, снобизма много, особенно у очкарика в кепке

Тоже мне проблема. Ну так завалили бы его в полемике! Блоггер блоггеру глаз выклюет, это естественно. Возвращайтесь и врежте ему как следует! А то в результате хорошая тема не разовьётся...

[StYV]

В файле статья к вопросу о тирозинкиназах. Возможно она будет интересна.
С уважением StYV.

[Vanya Ivanov]

статья не про то. в ней даже IC50 не показали для SU6656. Однако я вот что подумал: производные хинолина, нафтиридинов или 2-амино-никотиновой к-ты имеют давольно узкий спектр антикиназной активности, а вот индолины типа taceranib - более широкий. Если Pfizer сделал ставку на широкий спектр - может это и есть проблеск истины в темноте поиска. Кстати - структрурных формул много, а где данные оп биоактивности, обсуждаемых структур?

KI.JPG

[Cherep]

Toceranib в ветиренарии используют

[tbooom]

И если процессы приводящие к накоплению заторможить - клетки жувут дольше. Я если клетки живут дольше, то и многоклеточные системы также начнут жить дольше. Эксперименты на червях уже показывают пролонгирование жизни процентов на 30.

Блин, какая клетка? Нормальная или раковая? Что за каша.
Ничего, что существует интенсивно развивающийся класс ингибиторов протеасом.

[Vanya Ivanov]

а, что за протеосомы и ингибиторы. Ведь протеазная активность внутри клетки довольно сложно регулируется. Можно ли пару примерчиков? Интересно.

[tbooom]

Bortezomib-"first in class". Сейчас на подходе еще несколько. Регулирование протеолиза, действительно, вещь очень сложная, тем и интересно ингибирование протеасом. По поводу механизмов - там непросто, тем более, что недавно обнаружили еще и протвовирусную активность ингибиторов протеасом. Кстати убиквитин-зависимый путь протеолиза все же считается основным.
http://www.nature.com/nbt/journal/v28/n ... .1727.html

[Vanya Ivanov]

Нет, все таки tbooom не попал в тему, статья хоть и интересная но механизм противоопухолевого действия не тот. Ингибиторы киназ протеосом, тормозят опухолевую клетку по разному. Вот пара интересных ингибиторов протеосом BORTEZONIB и JNJ-26854165 (это тоже пептидомиметик, структуру пока не нашел, что-то с доступом моим стало ...). Однако, как видно пока по одному примеру, это пептидомиметики, а это явно против основного правила фармакофора у киназ. На ингибиторов киназ явно не тянет - "...не формат..."

bortezonib.JPG

[Vanya Ivanov]

тут у меня одна проблемка по киназным ингибиторам загорелась и всязи с ней я просмотрел старый обзорец, а так же коллега по дружбе подбросил пару свежих:

обзоры по киназным ингибиторам
DOI: 10.1021/jm800475y
DOI: 10.1021/jm901443h
DOI: 10.1021/jm901132v

А вопрос такой: чем в принципе структура АТФ - связывающей петли и покетов у тирозин киназ отличается от серин/треонин киназ? От этого зависит как дизайн связывающего с хинджем фрагмента, так и с бакпокетом. Ни один обзор не поднимает этот вопрос в принципе. Сдается мне, что и дизайн тирозин или серин киназных ингибиторов не отличается в принципе. Два этапа: подочить да посайнфайндарить и все?

[Marxist]

а как может дизайн отличаться в принципе? для любой мишени

[Vanya Ivanov]

изначальный вопрос был именно про ингибиторы тирозинкиназ. Но даже если у меня получится создать "новый скаффолд" и оптимизировать его под "тирозинкиназу", не факт, что среди оставшихся 549 киназ не найдется что-то более подходящее под этот small mol (или хотя бы из стандартного набора - 96). Сразу возникает соблазн не биться головой об стену, а ковырять пальчиком дырку в потолке (в смысле работать на ту киназу которая показала активность).
Таким образом, как ни странно, в области киназных ингибиторов проблема равновесия между "новизной скафолда" и селективности достигает своего абсурда. Найти оптимум невозможно, либо устанет заказчик либо работа пойдет по пути наименьшего сопротивления.

[xeloda]

а как может дизайн отличаться в принципе? для любой мишени

Это вы для чего сказали....

[xeloda]

И если процессы приводящие к накоплению заторможить - клетки жувут дольше. Я если клетки живут дольше, то и многоклеточные системы также начнут жить дольше. Эксперименты на червях уже показывают пролонгирование жизни процентов на 30.

Блин, какая клетка? Нормальная или раковая? Что за каша.
Ничего, что существует интенсивно развивающийся класс ингибиторов протеасом.

Стареют все клетки...

[xeloda]

Это не снобизм, а правда жизни. Хреновый блог у вас, xeloda. Сравните его, к примеру, с тем, что пишет Игорь Иванов, и задумайтесь.

У Иванова мне понрвился этот пост
http://igorivanov.blogspot.com/2011/01/ ... .html#more
А коменты какие...
Шедевр.
А вам?

[avor]

Стареют все клетки...

Популяция клеток HeLa(рак) существует in vitro в тысячах лабораториях мира уже почти 70 лет, пока никто не заметил у них склонности к старению.