синтез и очистка 2-тиениламинов Гевальда

[SIG]

На ацетофенонах и подобных шнягах идет совсем не очень, особенно конденсация с циануксусным эфиром. Не доходит она, нужно выделять продукт Кневенагеля, и потом фигачить с серой. Сам делал по килограмму аминоэфира именно на ацетофеноне и 2-ацетилтиофене. Задолбался....

[ole]

to vittorio
Собственно что хотелось и не получилось:


З.Ы. Насчет механизма - всегда интересно посмотреть что думает студент

[maks]

я не очень понял коллега , а как вы хотели что бы убрался амидный кислород ?
нарисую то что описывал выше может пригодится , теми же сульфидными нуклеофилами должен этот хлор замещаться хорошо, я правда работал с пиперазинами , кроме того есть реагенты с более длинной цепочкой от ортоформата до галогена

[ole]

Спасибо. Но уже вряд-ли пригодиться... Это было лет этак пять назад.
В патенте, который Вы привели кстати тот-же метод формирования подобных структур. Что касается удаления амидного кислорода, то приведу пример с альфа-замещенными ацетамидами антраниловой кислоты. Там как-раз наблюдается такого же рода циклизация (идет при щелочном катализе и нагревании н-р в спирте). По всей видимости сначала отрывается протон от NH2 карбоксамида затем атака по карбоксильному углероду ацетамида с образованием связи N-C и отщепление воды.
One-pot алкилирование и циклизация протекает за полминуты кипячения в спирте с эквивалентом щелочи, продукты из спирта сами падают.
Как-то так и хотелось здесь провернуть, но видимо гидролиз не замещенного амида шел быстрее чем циклизация.

[Vittorio]

to vittorio
Собственно что хотелось и не получилось:

ага. понял. Делал такие реакции, только не в основной а в кислой среде. Мне кажется, в случае хлорацетамидов такого типа это боле оправдано, что ли. Просто кипятил в АсОН или в муравьинке.
Есть одна элегантная циклизация, кстати, придуманная тем же Карлом Гевальдом, чем-то напомнила Ваш синтез - см. рисунок..

я не очень понял коллега , а как вы хотели что бы убрался амидный кислород ?

да нет, коллега maks, там все нормально, это известная реакция- популярный метод замыкания пиримидинового цикла в полигетеросуслах, и протекает сие обычно довольно гладко..

[maks]

да, красиво

[Любитель_Манниха]

Коллега Vittorio, а в ваших синтезах не было проблемы отбиться от амина-депротонатора? Я экстрагировал продухт Гевальда хлороформом, промывал водой, потом посушил и заацилировал NH2 Ac2O в присутствии небольшого избытка триэтиламина, по МС продухт довольно чистый. Но кристаллизоваться пока не хочет, и отгон хлороформа, несмотря на промывку РС после ацилирования водой, пах, по-видимому, триэтиламином Мне бы потом четвертичные соли по тетрагидропиридину получать, остатки амина будут мешать

[Vittorio]

ннет, такой проблемы не было. Как примесь там обычно сера идет, это решается прекристаллизацией или переосаждением. гевальды - они обычно кристаллические, я с экстракцией не заморачивался, они прекрасно чистились кристаллизацией, на самый худой конец колонкой. Ацилировал я их без какого-либо катализатора - просто взгревал/перемешивал с ацилирующим в инетрном сольвенте типа бензол, продукт валил либо сразу, либо после отгонки ин вакуо и затирания остатка со спиртом или водой. Вам ИМХО тоже для ацилирования катализатор не нужен, ибо трет-амин у Вас в молекуле уже есть. Потом можно подщелочить, чтоб соль снять и всё...

ЗЫ а зачем Вы отгон хлороформа нюхаете?

[ole]

Vittorio, не могли бы Вы скинуть статейку по циклизации, уж очень оригинальна.
Спасибо!

[Любитель_Манниха]

ЗЫ а зачем Вы отгон хлороформа нюхаете?

Сливал в промывалку для мытья посуды, и тут учуял аминный запах
Щас в эфире вроде затираеццо

[Vittorio]

Vittorio, не могли бы Вы скинуть статейку по циклизации, уж очень оригинальна.
Спасибо!

не вопрос

[Любитель_Манниха]

Увидел у коллеги из другой лабы Гевальдов из цианоуксусного и пиперидонов, спёр попросил. У коллеги эти гевальды лежат 2 года без защиты NH2, и выглядят кошерно

[Vittorio]

Лучший метод получения данного реагента - из темной банки с импортной этикеткой

[Любитель_Манниха]

К получению и очистке, конечно, отношения не имеет (хотя, косвенное оно есть ), поэтому спрошу здесь. Полученного гевальда с заацилированной аминогруппой алкилировал фенацилбромидом по третичному азоту. Получил симпатишные кристаллы, масс-спектр чистый, протонный ЯМР тоже, но... в нём есть лишний сигнал при 11 м.д., синглет, 1H. Откуда могла взяться кислота? Ацилировал аминогруппу я с избытком триэтиламина, NaHCO3 промывал... И потом, лишних сигналов в других областях нет. Единственно, я не чистил продукт перед алкилированием (lcms говорил о том, что он весьма чист, хотя цвет коричневый), расчитывая на то, что грязь не прокватернизуется, не выпадет и останется в растворителе.

[Vittorio]

а спектр глянуть можно?

[Любитель_Манниха]

Может конечно ЯМРщики трифторуксусной капнули, химсдвиг под неё вполне подходит Надо бы узнать, входит ли такое в их практику Но в ДМСО растворяется влёт, необходимости не должно было возникать.

Спектр, 1 у.е. = 2H При 3.3 - вода, на всякий случай интегрировал За единицу брал один из ароматических триплетов от фенацильного фрагмента.

[Vittorio]

Может конечно ЯМРщики трифторуксусной капнули, химсдвиг под неё вполне подходит

вполне возможно... спектра чистого сольвента, я так понимаю, нет?
я б сказал, что пик при 4.25 - это протоны С(4)Н2 и С(6)Н2. Нумерация там с серы идет.
фенацилбромид пара-замещенный? и на азоте какой ацил сидит?

[Любитель_Манниха]

Спектр чистого надо глянуть, вроде имеется. Но в этой области у меня раньше ничего не вылазило. Последний образец перед этим снят буквально на пару дней раньше. Вскрыли свежий ДМСО-d6, и тут же влили в него TFA с водой? Больно уж красиво по интегральной интенсивности - один "лишний" протон на одну молекулу...

На азоте изопропил, алкилировал п-бромфенацилбромидом. Нумеровали с серы, но видимо пошли не в ту сторону после тиофенового цикла, спасибо

[Sokolov]

ИМХО, сигнал при 11 м.д. - это амидный NH. По крайней мере, в спектрах всех N-гетерилацетамидов, с которыми я работал, он резонирует в области 9.5-11.5. Так что лишний протон тот, который при 8.3.

[ole]

Любитель, а может 8,3 - хлороформ??? Для него в ДМСО стандартный сдвиг 8,32...
Сталкивался с такой проблемой, когда ЯМР-щики сами образцы для съемки готовят. Вольют хлороформа - не растворится, потом туда ДМСО добавляют...