Алкилирование циануксусного эфира

[himik]

Здравствуйте коллеги!

Пробовал провести по методикам из Реаксиса моноалкилирование метилцианоацетаиа орто-нитробензилхлоридом под метилатом натрия в метаноле и под гидридом натрия в ДМФА - грусть-печаль-смола на выходе
Может кто знает как осуществить такой фокус более-менее чисто - подсобите дельным советом

Заранее благодарен за конструктивные отзывы!

[chemist]

Нитробензольная группа в присутствии сильных щелочей неустойчива, нитробензол даже под действием КОН претерпевает превращения. Думаю, К2СО3 может сработать, особенно если добавить КМФП - ЧАС или краун.
Если К2СО3 не сработает, можно попробовать КОН (авось нитрогруппа при несильном нагреве не искорёжится), см. кн. Л. А. Яновская, С. С. Юфит. Органический синтез в двухфазных системах. Москва, Химия, 1982, стр. 107.

[Phobos]

Там и цианогруппа склонна к образованию разных гетероциклов, и орто-нитро проблематична. Поиск по конкретным соединениям надо делать.

[aber]

Цианоуксусный эфир способен к самоконденсации в присутствии оснований. Тример - какой-то забавный пиридин, не помню точную структуру.
Мне кажется, важно , чтобы не было ни избытка основания, ни избытка цианоуксусного эфира. И температуру ниже

[Phobos]

В СФ есть всего одна процедура, с о-нитробензилбромидом (1).
(±)-Methyl 2-Cyano-3-(2-nitrophenyl)propanoate (23). To a solution of sodium methoxide prepared from sodium (0.129 g, 5.61 mmol) and methanol (10 mL) was added methyl cyanoacetate (0.504 g, 5.09 mmol), and the mixture was stirred for 15 min. To the resulting yellow solution was added a solution of 1 (0.500 g, 2.31 mmol) in 5 mL of methanol, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The crude reaction mixture was poured into saturated aq. NaCl and extracted with EtOAc (3 × 75 mL). The combined organic extracts were washed with H2O and saturated aq. NaCl, dried (MgSO4), and concentrated under vacuum. 23 (0.486 g, 90%) as a white solid. Mp: 78-79°C; Spectral Data: IR: 2251, 1748, 1527, 1349 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 8.09 (dd, J = 7.9, 3.3 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 9.8, 5.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 13.5, 5.7 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 13.5, 9.8 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 165.6, 148.9, 134.0, 133.6, 130.6, 129.4, 125.6, 115.7, 53.8, 38.0, 33.4, MS m/z for C11H10NO6: 234 (M+).
By Nammalwar, Baskar et al From Organic Preparations and Procedures International, 47(5), 338-355; 2015

[himik]

В СФ есть всего одна процедура, с о-нитробензилбромидом (1).
(±)-Methyl 2-Cyano-3-(2-nitrophenyl)propanoate (23). To a solution of sodium methoxide prepared from sodium (0.129 g, 5.61 mmol) and methanol (10 mL) was added methyl cyanoacetate (0.504 g, 5.09 mmol), and the mixture was stirred for 15 min. To the resulting yellow solution was added a solution of 1 (0.500 g, 2.31 mmol) in 5 mL of methanol, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The crude reaction mixture was poured into saturated aq. NaCl and extracted with EtOAc (3 × 75 mL). The combined organic extracts were washed with H2O and saturated aq. NaCl, dried (MgSO4), and concentrated under vacuum. 23 (0.486 g, 90%) as a white solid. Mp: 78-79°C; Spectral Data: IR: 2251, 1748, 1527, 1349 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ 8.09 (dd, J = 7.9, 3.3 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 9.8, 5.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 13.5, 5.7 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 13.5, 9.8 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3): δ 165.6, 148.9, 134.0, 133.6, 130.6, 129.4, 125.6, 115.7, 53.8, 38.0, 33.4, MS m/z for C11H10NO6: 234 (M+).
By Nammalwar, Baskar et al From Organic Preparations and Procedures International, 47(5), 338-355; 2015

По этой методике, еще до прибавления алкилятора, из желтого раствора практически сразу выпадает белый осадок, скорее всего полимера, продукт не образуется

[aber]

Для столь примитивной реакции только одна методика, причем индусы в известной помойке ? Вывод очевиден - так делать не надо

[ChemNavigator]

Если орто-нитробензилхлорид даёт осмоление, то я бы пошёл другим путём - через орто-нитро-бензальдегид (Кнёвенагель) + восстановление дв. связи. Здесь на форуме уже упоминался реагент Et3N*HCOOH, который позволяет провести эту реакцию в 1 стадию, см. viewtopic.php?f=9&t=115514

[chemist]

Если тот восстановитель (формиат триэтиламина без катализатора) восстанавливает С=С-связь, то почему бы ему не восстановить и более полярную N=O-связь нитрогруппы?

[ChemNavigator]

Это аналог реакции Лейкарта-Валлаха, т.е. нитрогруппа не затрагивается.
Но если предполагается нитрогруппу потом восстанавливать (например для её внутренней циклизации с CN-группой), то вместо Et3N*HCOOH можно взять любой другой восстановитель (например H2/Ni) и восстановить в продукте Кнёвенагеля одновременно и двойную связь, и нитрогруппу.

[Phobos]

Есть еще одна процедура с этиловым сл. эфиром, без указания выхода:
By Zimnicka, Magdalena et al From International Journal of Mass Spectrometry, 316-318, 76-83; 2012
1.1 R:K2CO3, C:Bu4N+ •Br-, S:Me2CO, 4 h, rt
1.2 R:NaOH, S:H2O, S:MeOH
1.3 R:HCl, S:H2O, acidify
Эфир потом гидролизуют в кислоту.

И есть упоминание альтернативного метода, через конденсацию с альдегидом и восстановление двойной связи.
1.1 R:Ethidine, C:(S)-Proline, S:EtOH, 1-24 h, 25°C , 88% yield
By Ramachary, Dhevalapally B. et al From European Journal of Organic Chemistry, (6), 975-993; 2008

[pirazol]

Попробуйте ещё изменить порядок прибавления реагентов: в эквимольную смесь осторожно вводить основание. Может и выстрелит ?

[himik]

Но если предполагается нитрогруппу потом восстанавливать (например для её внутренней циклизации с CN-группой), то вместо Et3N*HCOOH можно взять любой другой восстановитель (например H2/Ni) и восстановить в продукте Кнёвенагеля одновременно и двойную связь, и нитрогруппу.

Неа, ничего путного не получится, плавали - знаем... Пробовал восстанавливать соответствующий продукт Кневенагеля и каталитически и химически - грустная смесь... Для науки может и хорошо, для препаративной наработки - плохо.

[chemist]

Это аналог реакции Лейкарта-Валлаха, т.е. нитрогруппа не затрагивается.

Если с катализатором, то обычное гетерогенное гидрирование, только источником водорода является формиат. Без катализатора хз, как-то сомнительно это...

Но если предполагается нитрогруппу потом восстанавливать (например для её внутренней циклизации с CN-группой), то вместо Et3N*HCOOH можно взять любой другой восстановитель (например H2/Ni) и восстановить в продукте Кнёвенагеля одновременно и двойную связь, и нитрогруппу.

И получите кучу беспорядочных продуктов, то бишь смолу, т.к. нитрогруппа восстанавливается в несколько стадий и все промежуточные соединения не прочь с кем-нибудь совокупиться