Бисфосфонаты синтез

[Redmannn]

Здравствуйте товарищи химики!

Обращаюсь ко всем и, в частности, к тем кто имел дело с фосфорорганикой - требуется синтезировать ряд соединений :
1,1 - Бисфосфонатов мсходя из соответствующих карбоновых кислот:

Буду очень признателен если кто-то сможет поделиться рабочей методикой на сей счет
(информации нашел много, но к сожалению до сих пор с химией фосфора дел не имел, и понимать, что и как делать - набивать шишки просто нет времени)

Пожалуйста, если можите попочь методикой - помогите.

[Phobos]

Вы бы хоть схематично реакцию изобразили... Надо взять карбоновую к-ту и приделать фосфоновую группу, так что ли:
R-CH2-CO2H to (OH)2PO-CHR-CO2H ?
Я вроде получал когда-то phosphonoacetic acid, правда совершенно не помню деталей. Еще вроде помнится, что один из рекомендуемых путей был выйти из дифенилфосфита, прометилировать его, затем получить анион альфа к фосфонату и прореагировать его с сухим льдом:

(PhO)2PO-H + NaH = (PhO)2PNa
(PhO)2PONa + MeI = (PhO)2P(O)CH3
(PhO)2P(O)CH3 + BuLi + CO2 = (PhO)2P(O)CH2-CO2H

Затем гидрогенацией снимали фенилы.
И помню, что не пошло у нас, но почему именно и на какой стадии накрылось, не помню. Поэтому избрали какой-то альтернативный путь. Если это то, что Вам надо, поковыряюсь в анналах:)

[Redmannn]

Схема реакции такова:
R-CH2-CO2H в R-CH2-C[P(OH)2O]2-OH (1,1- бисфосфонат карбоновой кислоты).

[Phobos]

Интересное соединение, не слышал о таком. А там гидроксил не элиминирует спонтанно с образованием сопряженной системы?

[Phobos]

http://www.arkat-usa.org/get-file/25899/ - тут хороший обзор, начиная со страницы 166 как раз Ваш случай. Выглядит несложно, но наверняка есть нюансы, влияющие на чистоту и выход. Хорошо бы на исходные ссылки глянуть, с условиями реакции. Самый простой способ это наверняка через вещество 99 (стр. 168), но нужен реагент P(OSiMe3)3, я не знаю, насколько он доступен.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... N/abstract - тоже вроде ревью, но у меня доступа дальше первой страницы нет

[Demcha]

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... N/abstract

[matroskin]

а что в качестве R, можно поинтересоваться? Дело в том, что от этого достаточно сильно зависит методика проведения эксперимента...ну и как следствие, конечный выход.

p.s. Диссер по синтезу 1-гидрокси-1,1-бисфосфоновых кислот.

[matroskin]

этот класс соединений, между прочим - золотой стандарт в борьбе с остеопорозом...

[matroskin]

Phobos, хорошо-то хорошо, если исходник не представляет из себя аминокарбоновую кислоту (ну или, гетарилкарбоновую, например, имидазолилуксусную)...там методики совершенно другие, не через Арбузова и Михаэлиса-Беккера.

[NiK]

Здравствуйте товарищи химики!

Обращаюсь ко всем и, в частности, к тем кто имел дело с фосфорорганикой - требуется синтезировать ряд соединений :
1,1 - Бисфосфонатов мсходя из соответствующих карбоновых кислот:

Буду очень признателен если кто-то сможет поделиться рабочей методикой на сей счет
(информации нашел много, но к сожалению до сих пор с химией фосфора дел не имел, и понимать, что и как делать - набивать шишки просто нет времени)

Пожалуйста, если можите попочь методикой - помогите.

Обычно реакции проводят с фосфористой кислотой в присутствии хлорокиси фосфора

[Redmannn]

Благодарю за внимание.
Первое, что хотелось бы попробовать в качестве субстрата - это как раз имидазолил-1-уксусную кислоту. matroskin, если не сложно , что можете посоветовать из методик рабочих. Заранее благодарю

[зыркало1]

Попробуйте имидазолят натрия с этилхлорацетатом и дальнейший гидролиз...

[Marina Сhemistry]

этот класс соединений, между прочим - золотой стандарт в борьбе с остеопорозом...

Доброго времени и здоровья! Натолкнулась при поиске на ваш чат по поводу синтеза бифосфонатов. Вы еще в теме? Можно поспрашивать? С уважением, Марина.

[Algol]

Благодарю за внимание.
Первое, что хотелось бы попробовать в качестве субстрата - это как раз имидазолил-1-уксусную кислоту. matroskin, если не сложно , что можете посоветовать из методик рабочих. Заранее благодарю

1-Гидрокси-2-имидазолилэтилиденбисфосфоновую кислоту получают реакцией имидазолил-1-уксусной кислоты с фосфористой кислотой и трихлоридом фосфора. В качестве растворителей применяют полиэтиленгликоли, например ПЭГ-200, в присутствии разбавителей - органических карбонатов. Так же в качестве растворителя используют менее вязкий по сравнению с ПЭГами сульфолан.

Зы: Много полезностей гуглится в Google patents по запросу "Zoledronic acid".

[talgar]

Для синтеза 1,1-бисфосфонатов (они же - gem-бисфосфонаты) чаще всего предлагается схема с PCl3 и H3PO3. При реакции с карбоксильными группами получается 1-гидрокси-..-1,1-бисфосфонат, при реакции с нитрильной группой - 1-амино-...-1,1-бисфосфонат. Вопрос: какова роль PCl3 в этой реакции?

[Algol]

Для синтеза 1,1-бисфосфонатов (они же - gem-бисфосфонаты) чаще всего предлагается схема с PCl3 и H3PO3. При реакции с карбоксильными группами получается 1-гидрокси-..-1,1-бисфосфонат, при реакции с нитрильной группой - 1-амино-...-1,1-бисфосфонат. Вопрос: какова роль PCl3 в этой реакции?

В предложенной схеме фосфористая кислота атакует хлорангидрид карбоновой кислоты, собственно, для образования хлорангидрида используют трихлорид фосфора.

[talgar]

В предложенной схеме фосфористая кислота атакует хлорангидрид карбоновой кислоты, собственно, для образования хлорангидрида используют трихлорид фосфора.

Соответственно, можно использовать другие агенты для получения хлорангидридов? Например, тионилхлорид?

[Algol]

Этот метод (с PCl3) хорош тем, что позволяет провести синтез в одном котле. Если же тионил с фосфористой кислотой смешать, боюсь, он и ее покусает.

[talgar]

Если же тионил с фосфористой кислотой смешать, боюсь, он и ее покусает.

А PCl3 разве не может сделать то же самое?
Известно, что нитрильная группа "активируется" безводным хлороводородом. Потом к ней много чего может прилепиться. Тогда PCl3 можно рассматривать как источник хлороводорода, но для этого нажна вода, чтобы гидролизовать PCl3. Так или нет? Сколько там воды должно быть?

[Vittorio]

обзор по 1-амино-1,1-дифосфонатам, если кому нужен

http://www.arkat-usa.org/get-file/42731/