Широкий диапазон кипения продукта реакции

[Виктория Сергеевна]

Здравствуйте уважаемые коллеги.
После очередной конденсации Дебнера (брали чистый, перегнанный в вакууме и перекристаллизованный
из петролейного эфира замещенный пиррол альдегид и свежеперегнанный в высоком вакууме моноэфир
малоновой кислоты) получили непонятную смесь 2-х соединений (пока что не понятно откуда там 2 компо-
нета... ). Смесь (основной компонент - метиловый эфир замещенной акриловой кислоты) так же была
перегнана в высоком вакууме (в бане 200 градусов...), причем перегонялась в широком диапазоне
температур без четкого деления на фракции (просто плавное возрастание температуры на термометре).
Вообщем было решено что после гидрирования на Pd/C получится разделить компоненты простой
перегонкой в высоком вакууме без препаративной колонки.... В итоге, продукт после гидрирования так же перегоняется в широком диапазоне температур, от 105 до 145 без деления на фракции. Фракции 105-108 и
108-112 собрали отдельно. Фракцию от 112 до 145 в один приемник. На ТСХ в 1 и 2 фракции основной
компонент (один и тот же судя по Rf) и небольшое 2 пятно (хвост 3-й фракции). Вопрос, чем может быть
обусловлен такой широкий диапазон кипения без четкого разделения, ведь судя по ТСХ там всего 2 ком-
понента. Неужели для таких соединений возможно образование азеотропной смеси ?
С уважением.

[Phobos]

С точки зрения химической философии - получилось нестабильное термически соединение, которое в процессе перегонки переходит во что-то другое. Все смазывается и стираются различия между компонентами.
Если посмотреть на химию, то тут можно много сюрпризов ожидать...Спирт вторичный, например, после конденсации не элиминировал спонтанно, а решил выжить. Декарбоксиляция может пойти, а может и нет. Кстати, сама элиминация гидроксила может два изомера геометрических дать. И нет ли там замыкания кислоты на пиррольное кольцо с образованием 5-членного кетона...?
Я бы для начала осторожненько поделил бы продукты на колонке и установил строение на ПМР. Потом бы прикинул, переживет ли вещество перегонку. Или лучше экстракциями-кристаллизациями делить.

[Виктория Сергеевна]

Дело в том, что по одной методике вещество перегоняют в вакууме, а по второй
используют без дополнительной очистки (да, да, выход так и указан - 100% ).
Мне удалось найти всего 2 указания по температуре кипения основного (нужного)
эфира, так что по всей видимости, он при перегонке все таки не разлагается...

[Виктория Сергеевна]

Кстати, 3 фракция кристаллизовалась в приемнике, а 2 предыдущие остались
жидкими даже в холодильнике. По описанию продукт - бледно-желтое масло.

[Виктория Сергеевна]

Может быть стоит теперь перегнать основную фракцию (105-112) еще раз?
Правда не хотелось бы...потери и так большие....1 и 2 фракции весят
в сумме 10 г, третья, та что содержит непонятно что - 8,5 г (!).

[Phobos]

Если используют без доп. очистки - значит, контролируют ход реакции пока все возможные промежуточные продукты придут к общему знаменателю.
А гидрирование затрагивает пиррольное кольцо? Вы тогда получаете вторичный амин, который вполне нуклеофилен

[Виктория Сергеевна]

А гидрирование затрагивает пиррольное кольцо?

Не должно. Гидрирование при комнатной температуре и атм.давлении (шарик) на 10% Pd/С.
У меня тоже были мысли, а не получится ли пирролидинкарбоновая кислота....
Если она действительно получается, то со смесью вообще беда...Там и до циклизации
с образованием лактама недалеко, и прочее прочее . Но вообще есть надежда что
пиррольный цикл гидрирование при таких условиях не затрагивает, слишком мягкие
для этого условия.

[Виктория Сергеевна]

Если используют без доп. очистки - значит, контролируют ход реакции пока все возможные промежуточные продукты придут к общему знаменателю.

Не совсем так...гидрированию по методике подвергают чистую смесь цис/транс изомеров
пирроилакриловой кислоты (метиловый эфир), поэтому кроме эфира пирролпропионовой
кислоты там ничего не получается. Но проблема в том, что выделить чистый эфир пирроил-
акриловой кислоты у нас не получилось (вышеназванная проблема при перегонке), и мы
гидрировали смесь после конденсации....

[Виктория Сергеевна]

На ТСХ 1 (105-108 °С) и 2 (108-112 °С) фракции (хвостит независимо от системы растворителей).
По всей видимости одно и тоже.

[Виктория Сергеевна]

Причем насколько я понимаю, в обоих случаях на ТСХ как минимум 2 пятна (если не 3).

[Phobos]

У Вас идет процесс из серии реакций, скорость каждой из них сопоставима со скоростью конденсации, они не идут совсем уж спонтанно. Сперва должен элиминировать вторичный спирт, потом произойти декарбоксиляция - это все надо отслеживать. Кстати, недокарбоксилированный побочный продукт (ежели такой ожидается) лучше убрать экстракцией в воду. Если какая-то стадия не дошла до конца и Вы пускаете в след. этап смесь продуктов, количество побочных начнет расти очень быстро.

[Phobos]

А что за элуэнт? Все ли пятна светят в УФ?

[Виктория Сергеевна]

потом произойти декарбоксиляция - это все надо отслеживать

На обратном холодильнике во время конденсации (почти 45 часов нагрева) стоял счетчик
пузырьков газа. Да и при вакуумной перегонке температура бани была под 200 °С, вряд ли
там могло остаться что то содержащее свободную карбоксильную группу...

[Виктория Сергеевна]

А что за элуэнт? Все ли пятна светят в УФ?

Элюэнт - петролейный эфир/этилацетат. Пробовали в разном соотношении.
В УФ светит все, но интенсивность разная. Верхнее голубоватое пятнышко
светился наиболее интенсивно, ярким голубым цветом.

[Phobos]

Яркий синий - скорее всего свидетельствует, что пиррольное кольцо сильно изменило хромофорное строение, на системе есть доноры и акцепторы электронной плотности. Какая-нибудь хитрая побочная конденсация.
Декарбоксиляция с двойной связи проходит хуже, т.к. нет протона альфа к карбоксилу.
А это система уже после гидрирования? А как вы конверсию отслеживали? Кололи в HPLC? На ТСХ оно не всегда расходится.
Хорошо бы ПМР сделать. ФУнкционаольные группы были бы видны.

[Phobos]

Интереса ради глянул реакцию в сайфандере по реагентам. С обычным пиррол-альдегидом все списывают друг у друга условия: пиридин-пиперидин, 48 часов при 50, потом еще сутки при 80 (видимо, чтоб таки добить декарбоксилирование). Выход честно привел только один - 37%. Остальные промолчали .
Есть некто с замещенным и защищенным по азоту субстратом, у него процедура другая и выход 67%.
Method B: To a mixture of 4-(2-formyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-methylbenzonitrile (24.5 g, 116.7 mmol), DMAP (2.9 g, 23.3 mmol) and potassium monoethyl malonate (99.2 g, 583.3 mmol) in DMF (600 ml) added was AcOH (35.0 g, 583.3 mmol) and piperidine (29.8 g, 350 mmol). The resultant mixture was heated to 80 °C and stirred for 48 hours and was then poured into cooled water and extracted with ethyl acetate (800 mlx 3). The combined organic layers were washed with sat. NaHCO3 and brine, dried over sodium sulfate, concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE/EA = 5/1) to afford ethyl 3-(1-(4-cyano-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)acrylate as a yellow oil (21.8 g, 67%).
From PCT Int. Appl., 2010019910, 18 Feb 2010
Еще один субстрат с незащищенным азотом дал выход 81%
To a 250 ml round-bottom flask equipped with magnetic stirring were added dipyrrinone aldehyde 17 (0.5 g, 1.8 mmol), ethyl hydrogen malonate (2.0 g, 15 mmol), 100 ml toluene, 100 ml pyridine, 0.5 ml acetic acid (glacial) and 0.5 ml of piperidine.The reaction mixture was heated at reflux for 6 h followed by pouring onto 10% HCl (aq.)/ice (100 ml/50 g). After stirring for 30 min, the suspension was extracted with CH2Cl2 (3 × 100 ml). The combined organic extracts were washed with 10% aq.HCl (2 × 150 ml), water (1 × 200 ml), and dried over anh. Na2SO4. The solvent was removed (rotovap), and the crude product was purified by radial chromatography (97:3 by vol.CH2Cl2:CH3OH eluent) and recrystallised from CH2Cl2-hexane. 0.51 g (81%) of pure 18.
From Supramolecular Chemistry, 23(3 & 4), 226-238; 2011

[Виктория Сергеевна]

Интереса ради глянул реакцию в сайфандере по реагентам. С обычным пиррол-альдегидом все списывают друг у друга условия: пиридин-пиперидин, 48 часов при 50, потом еще сутки при 80 (видимо, чтоб таки добить декарбоксилирование). Выход честно привел только один - 37%

Коллега, спасибо Вам! Кажется мы нашли причину проблемы !
Мы брали типовую процедуру с почти такими же температурами и длительностью нагрева,
но фразу "at i.t. 50-60 °C for 42 h and 70-80 °C for 28 h" по всей видимости перевели не верно...
and мы перевели как или, то есть или 42 часа при 50-60 °С или 28 часов при 70-80 °С....
что в принципе было логично, при более высокой температуре реакция должна пройти быстрее.
Вобщем поставили мы все это в термостат примерно на 30 часов при 75 °С. Причем выделение
пузырьков при этом не прекратилось, но мы списали это на декарбоксилирование монометил-
малоната, которого брался избыток (2 эквивалента)...
Единственное, не понимаю почему если там осталась свободная карбоксильная группа, почему
она не слетела при перегонке....в бане было почти 200 °С...
Есть ли у Вас возможность привести методику из SciFinder®?
Спасибо еще раз за помощь!

[Виктория Сергеевна]

По другой методике ступенчатого нагрева уже нет, по видимости выбор зависит от активности
альдегидной группы на пиррольном кольце.
Methyl (E)-P-(l-MethyI-2-pyrrolyI)acrylate (8). A mixture of 1-methylpyrrole-2-carbo~aldehyde(~7~, 101 g, 927 mmol), hydrogen methyl malonate (125 g, 1 mol, 114 mol %), pyridine (400 mL), and piperidine (18.5 mL, 187 mmol, 20 mol %) was stirred under N2 at i.t. 70 "C for 35 h. Evolution of C02 was essentially complete after 25 h. Solvent was evaporated, followed by drying at 50 OC (5 mm) for 2 h. Distillation afforded some recovered aldehyde (80 "C, 2 mm) followed by the acrylate 8 (1 20 OC, 2 mm): 101 g, 77% yield based on starting material consumed;

[Phobos]

Нет, доступа к самой статье у меня нет, в патенте были лишь перечислены условия, а процедуры, которые я привел, были отдельно приведены в обзорах (кажется, такое делается в СФ по желанию автора).
Но в принципе, это лишь подтверждает то, что я сказал - за реакцией надо все время следить, увеличивая время, если не закончилась, плюс у нее изначально не предполагается высокий выход. На ТСХ Вы наверняка определите молекулу с лишним карбоксилом - будет длинный хвост на старте. Чтоб поставить ТСХ из пиридина, надо его тщательно вымыть из аликвота разбавленной солянкой, иначе покроет всю плату белым. Ну и для начала почистить небольшое количество на колонке или препаративной ТСХ и определить строение.

[IB]

На всякий случай пара контрольных вопросов:
- был ли контроль вакуума (манометр) ? Иными словами есть ли уверенность, что вакуум был стабильным ?
- что говорит ЯМР касательно трёх фракций ? Иными словами, подтверждает ли ЯМР наблюдение ТСХ, что большая часть по-крайней мере первых двух фракций - это одно и то же вещество ?