Темплатный синтез 1,4,7,10-тетраазациклододекана

[Algol]

Добрый день, уважаемые химики!

Возникла задача получить 1,4,7,10-тетраазациклододекан, он же циклен. Покупать его - дорого, поэтому решено получать синтетическим путем. Наткнулся на элегантный способ получения аналога циклена - 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана (циклама) - методом темплатного синтеза конденсацией 1,5,8,12-тетраазатетрадекана с глиоксалем на матрице амин-Ni2+, с последующим восстановлением образующегося Шиффа сплавом Ренея в щелочной среде, собственно вот методика:

1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane (cyclam), 2a, (template
synthesis)
1,5,8,12-Tetraazadodecane (1 5 g; 0.086 mol) obtained as
described in the literature is placed in 348 mL of distilled
water and nickel chloride hexahydrate (20.4 g; 0.086 mol) is
added. The resulting violet solution is cooled at 6"C, and
14.4 mL of 40% aqueous glyoxal solution is added dropwise.
The reaction mixture is kept at room temperature under stir-
ring for 12 h. A 2 M NaOH solution (384 mL) is added
quickly, followed by fractional addition of Raney alloy
(19.2 g). The stirring is maintained for 2 h. The solution is
then filtered over Celite to remove the Raney alloy. Sodium
cyanide (28.8 g) is added to the resulting brown solution
which is refluxed for 2 h. The remaining solid is filtered off
and the filtrate is extracted with chloroform (8 x 100 mL).
Extracts are combined and dried over MgS04, then filtered
and the solvent evaporated. The crude product is crystallized
from THF and dried under vacuum (mp 187-188°C; 11.5 g
yield 67%).

Meunier, I., Mishra, A. K., Hanquet, B., Guilard, R., Cocolios, P. // Canadian Journal of Chemistry. 1995. V. 73. № 5. 685-695.
DOI: 10.1139/v95-087

Применил сей чудесный метод для получения циклена (схема ниже), взяв в качестве исходного амина триэтилентетрамин, на выходе получил 1,5 грамма (при тех же загрузках, что и в оригинале) масла зубодробительного состава (похоже на продукты поликонденсации ТЕТА с глиоксалем).



Возник ряд вопросов насчет этого метода:
1. Стоит ли вообще с ним возиться, или лучше использовать классический синтез макроциклических аминов через тозилатные защиты?
2. Напрашивается замена воды в качестве растворителя на митанол или спирт, насколько это существенно может повлиять на ход реакции?
3. Возможно ли заменить NaCN, например, на сульфид для разрушения комплекса амин-Ni?

Буду благодарен за Ваши комментарии!

[абр]

Вроде описан синтез и получше.

[Algol]

Вроде описан синтез и получше.

А можно ссылку, если Вас не затруднит.

[chemist]

Само понятие "темплейтный синтез" означает специфическое сродство цикла к металлу, поэтому что характерно для циклена, не обязано работать для других циклов, в т.ч. циклама. Это стратегическая ошибка и от неё Вас должен был уберечь руководитель, или Вы научный сирота?
К тому же, перед началом работ надо было сделать исчерпывающий литобзор, провести критическую оценку и сгенерировать рабочие идеи (гипотезы) своего пути.
Для начала грамотно попросите сделать поиск по БД SciFinder & Reaxys здесь: viewforum.php?f=65
И чаще дёргайте за хвост своё шефьё!

[Algol]

Уважаемый Chemist, благодарю Вас за ответ!

Поиск в Реаксисе привел к трем основным путям синтеза:

1) Темплатный
2) Через бис-аминали
3) N-тозилатный

Первый показался мне наиболее простым и доступным, попробовал - не вышло, разбираюсь почему. С этой целью и обращаюсь за советом к мэтрам.

Что касается стратегической ошибки, я руководствовался следующими размышлениями: строение комплексов Ni-циклам и Ni-циклен с точки зрения геометрии близки, кроме того оба они обладают высокими константами устойчивости, логарифм которых равен 22 и 16 соответственно. Конечно, они различаются на 8 порядков, но все таки комплекс циклена является достаточно прочным. Если я не прав, то с удовольствием выслушаю Вашу критику.

[ChemNavigator]

В ВП упоминается ещё один синтез из OrgSyn, см. статью Циклен

Код: Выделить всё

http://www.orgsyn.org/demo.aspx?prep=v78p0073

[maks]

делал цикл с 3-азотами,TCAN, через тозилатные защиты , долго, муторно, но успешно и выходы хорошие

[chemist]

1) Темплатный
2) Через бис-аминали
3) N-тозилатный
Первый показался мне наиболее простым и доступным, попробовал - не вышло, разбираюсь почему. С этой целью и обращаюсь за советом к мэтрам.
Что касается стратегической ошибки, я руководствовался следующими размышлениями: строение комплексов Ni-циклам и Ni-циклен с точки зрения геометрии близки, кроме того оба они обладают высокими константами устойчивости, логарифм которых равен 22 и 16 соответственно. Конечно, они различаются на 8 порядков, но все таки комплекс циклена является достаточно прочным. Если я не прав, то с удовольствием выслушаю Вашу критику.

8 порядков, это всё-таки очень много, понятно интуитивно, поэтому темплатный синтез на никеле не прошёл, хотя для науки такой отрицательный результат - научный фактЪ.

делал цикл с 3-азотами,TCAN, через тозилатные защиты , долго, муторно, но успешно и выходы хорошие

Тоже имел положительный опыт в синтезе похожих циклов, муторность сглаживал ионитами, так что этот способ и советую, даже если не владеете методом ионного обмена.

[Jokermaniak]

Что касается стратегической ошибки, я руководствовался следующими размышлениями: строение комплексов Ni-циклам и Ni-циклен с точки зрения геометрии близки, кроме того оба они обладают высокими константами устойчивости, логарифм которых равен 22 и 16 соответственно. Конечно, они различаются на 8 порядков, но все таки комплекс циклена является достаточно прочным. Если я не прав, то с удовольствием выслушаю Вашу критику.

Вы пошли изначально неверным путем. Я, ещё будучи студентом, тоже испытывал похожее заблуждение по поводу темплатного синтеза порфиринов. К счастью, я тогда быстро понял, где наложал в рассуждениях.

Какое дело Вам до комплексов Ni-циклам и Ni-циклен, когда собираете Вы циклические бисимины? И интересует Вас устойчивость именно иминов - ибо от этого зависит, что Вы прогидрируете - циклический бисимин или ациклические имины. А это совершенно другие геометрии и другие константы. Скорее всего никель в полость Вашего гипотетического бисимина просто не влазит полностью - прикиньте геометрию хотя бы на клечатом листочке. А бисимин циклама за счет двух лишних углеродов полость имеет больше.

А константы комплексов Ni-циклам и Ni-циклен интересны только в плане вытащить никель из продукта. Кстати, разница в 8 порядков вполне закономерна - циклен по геометрии же по сути как 12-краун-4, туда никель без мыла не влезет. Ну, с азотами полость чуть-чуть более растяжимая, какой-никакой комплекс образуется.

Мой Вам совет - либо забейте на темплатный синтез, либо поперебирайте металлов. Критерии прозрачны - в первую очередь смотрим на квадратную и октаэдрическую координации, радиус меньше меди. Это уже должно выдать пяток наиболее разумных кандидатов. Ну, ещё можно сродство к азоту прикинуть. И, восстановитель надо какой-нибудь порезче. Скелетный никель - это для оптимизированного масштабного синтеза, просто в процессе оптимизации нашли самый дешевый из работающих вариантов. А Вам нужен самый резкий восстановитель, чтобы "заморозить" равновесие, да и вообще, нивелировать влияние этой стадии...

[Algol]

ChemNavigator, maks, chemist, Jokermaniak, благодарю Вас за участие и ценные советы!

прикиньте геометрию

А если использовать оптимизацию геометрии молекулы в кемдро, например, методами молекулярный механики, используя программный пакет ММ2, насколько верный прогноз можно сделать о комплементарности лиганд-катион? Или эти методы не являются подходящими в данном случае?

[ChemNavigator]

Насчёт расчётных методов не знаю, но вот например тетраметил-этилендиамин (TMEDA) образует устойчивый комплекс с ионом лития, Li(TMEDA)₂⁺, так что есть шанс что ион лития в Вашем случае тоже будет работать (хотя у него вообще-то координация тетраэдрическая, а не плоская). Но я думаю, что кто-то скорее всего уже проверял этот вариант, надо в литературе искать.

[Гесс]

А если использовать оптимизацию геометрии молекулы в кемдро, например, методами молекулярный механики, используя программный пакет ММ2, насколько верный прогноз можно сделать о комплементарности лиганд-катион? Или эти методы не являются подходящими в данном случае?

Вам нужна настолько качественная оценка (антоним к слову количественная) что подойдет хоть кемдро, хоть сбор из спичек вручную.

[Algol]

Всем еще раз большое спасибо за участие!

Получил сабж по методике Henri Hendel'a через бисаминальную защиту триэтилентетрамина:
G. Herve, H. Bernard, N. Le Bris, M. Le Baccon, J.J. Yaouanc, H. Handel // Tetrahedron Letters, 1999, 40, 2517-2520.
DOI: 10.1016/S0040-4039(99)00260-9

Выход отличный, продукт белый и пушистый все как в статье!

[Algol]

Насчёт расчётных методов не знаю, но вот например тетраметил-этилендиамин (TMEDA) образует устойчивый комплекс с ионом лития, Li(TMEDA)₂⁺, так что есть шанс что ион лития в Вашем случае тоже будет работать (хотя у него вообще-то координация тетраэдрическая, а не плоская). Но я думаю, что кто-то скорее всего уже проверял этот вариант, надо в литературе искать.

В работе 10.1039/P19880003141 исследовали конденсацию по Ричману-Аткинсу в присутствие гидроксида лития. Выход двенадцатичленных циклов, действительно, выше, чем в синтезе с едким натром.