Синтез метил 3-(1Н-пиррол-2-ил)-пропионата

[Виктория Сергеевна]

Здравствуйте уважаемые коллеги.
С наступающим Вас новым годом .
Как исходник для дальнейшего запуска в реакцию понадобился нам вышеуказанный эфир.
Покупать готовый слишком дорого,поэтому было решено синтезировать его самостоятельно.
В ходе поиска методик обнаружилось, что это простое на первый взгляд соединение весьма
неприятно в плане препаративного получения, и приемлемый выход получается только в двух случаях:
1. Через реакцию Виттига (2-пирролальдегид+илид Ph3P=CHCOOMe), с последующим гидрированием
2. по Дебнеру-Кневенагелю (Prl-CHO + монометилмалонат), с посл. гидрированием
Вторая реакция более предпочтительна, так как отсутствует необходимость очистки промежуточного
непредельного метилового эфира от трифенилфосфиноксида. Вторая карбоксильная (не этерифици-
рованная Ме) группа декарбоксилируется после конденсации монометилмалоната с альдегидом in situ.
Но как катализатор реакции конденсации по Дебнеру в методике указан "страшный реагент" - пипер...н
Вообщем нет его под рукой, и на складе нет тоже...Вопрос - так ли уж он необходим, или можно провести
реакцию в одном пиридине? Может можно заменить его каким либо другим амином? Нужно то его 15-20 мл..
Других методик (например образование пиррольного кольца) с приемлемым выходом найти не удалось.
С уважением.

[Helлен]

А N-метилморфолин не подойдет?

[ChemNavigator]

Вопрос - так ли уж он необходим, или можно провести
реакцию в одном пиридине? Может можно заменить его каким либо другим амином?

Морфолин. Хотя я думаю, что и в одном пиридине р-ция нормально пойдёт. MW тоже может улучшить выход.

[Виктория Сергеевна]

Морфолин. Хотя я думаю, что и в одном пиридине р-ция нормально пойдёт. MW тоже может улучшить выход.

Если морфолин работает, было бы весьма прекрасно. А вот с MW работать желания нет
Нужно посмотреть, есть ли обзор этой реакции в многотомниках ОР или УОХ.
С уважением.

[Phobos]

Имхо, взяли, что было под рукой, реакция может пойти и с DABCO, DBU, диметилгуанидином, а также не исключено и с каким-нибудь бикарбонатом.

[Vittorio]

пиррол-2-альдегид + кислота Мельдрума = арилметиленпроизводное. Катализатор - любой втор/трет амин, а можно и вовсе без него. Потом восстановление (формиат, боргидрид), потом сольволиз в абс. метаноле. Все просто. Про Дебнера забудьте, это мезозой. Вы б еще по Перкину решили получать

[S324]

как не странно, но этот подход с Мельдрумом на гетерилальдегидах показывает коники.
низкий выход и куча побочек

[Alex05]

Вариант а) Кневенагель с малонатом. Катализатор вместо пипер..на -пирролидин. Лично мной и коллегами опробовано 100500 раз. Но нужно восстанавливать двойную связь
Вариант б) Альдегид+ мельдрум+ комплекс триэтиламина с муравьинкой в дмфа-- сразу в гидрокоричную. потом этерификация. Плюсы-не надо восстанавливать. Минус-нужно ставить пробник. На бензальдегидах шло отлично

[Виктория Сергеевна]

Вариант а) Кневенагель с малонатом

Благодарю коллеги за содержательные советы и замечания.
Да, действительно, такая методика то же имеется, но мы её как то рассматривать не стали, так
как особого преимущества в ней на мой взгляд нет - конденсация с малонатом проводиться в
присутствии того самого амина , но далее - гидрирование, декарбоксилирование при котором
удаляется одна карбоксильная группа, а вторая омыляется, и этерификация диазометаном
проводятся как 3 отдельные стадии, то есть суммарно 4 стадии...В случае конденсации Дебнера
отпадают 2 стадии - декарбоксилирование и этерификация.
С уважением.

[Виктория Сергеевна]

Но нужно восстанавливать двойную связь

По методике продукт (пиррол-2-акриловая кислота, метиловый эфир) после конденсации Дебнера
гидрируют на Pd/С, при атмосферном давлении. Собственно почему бы не использовать Ni Ренея
для этого? Разве при атмосфере (шарик с водородом) он работать не будет?
С уважением.

[Phobos]

А если вместо Виттига взять реагент Hornera, на основе фосфита - реакция может тоже пойдет, но очистка значительно легче.
С мономалонатом, имхо, реакция самая легкая для масштабирования. Наверняка есть куча катализаторов для ее успешного протекания.

далее - гидрирование, декарбоксилирование при котором
удаляется одна карбоксильная группа, а вторая омыляется, и этерификация диазометаном проводятся как 3 отдельные стадии.

Диазометан явный перебор. Поболтать вещество в метаноле с небольшим количеством серной кислоты и все проестерифицируется.

[Виктория Сергеевна]

Вы б еще по Перкину решили получать

Почему бы и нет, если бы выход был процентов 60-70 ?

[Виктория Сергеевна]

сразу в гидрокоричную. потом этерификация. Плюсы-не надо восстанавливать

С этерификацией есть методика, о которой Вы ранее упомянули - через пиррол-2-метиленмалонат, но
в этой методике в качестве метилирующего реагента используется диазометан....тут уже не знаю что
хуже - диазометан или ТОТ самый амин

[старый химик]

4-метилпиперидин. Дешево и не ПРЕКУРСОР. Работает, как понимаете, точно так же

[Jokermaniak]

Варил эту штуку лично, только этиловый эфир. Нужен был этот пиррол для синтеза одного хитровыделанного BODIPY.

Нормально получилось по Дебнеру. Не уверен даже, что Виттиг дал бы лучше выход...

Правда, я велосипед не выдумывал, использовал Основание, Которое Нельзя Называть - благо это было по ту сторону железного занавеса. Но ИМХО вполне подойдет пирролидин или замещенные пипер...ны. Можно ещё попробовать пиперазин, N-метилпиперазин или морфолин, но я последние годы в своей химии не раз наблюдал, как появление второго гетероатома в насыщенном цикле кардинально меняет свойства, в том числе и каталитические.

[maks]

как то Виттиг и ему подобное смущает , все таки сильное основание, может отпилить водород от гетероциклического азота , а тот в анионной форме чего учудит ,закроется с продуктом например
из той же оперы замечание коллеги S324 по Мальдруму , коники замечены в N-H содержащих гетероциклах ?какое основание там пользуют ?
С другой стороны , на мой взгляд незачем бояться человека с ружьем, т.есть гидрогенации двойной связи
скорее всего ее можно делать и без оборудования , через transfer hydrogenation с формиатом аммония и Pd/C

[Jokermaniak]

скорее всего ее можно делать и без оборудования , через transfer hydrogenation с формиатом аммония и Pd/C

Можно

[tixmir]

Добавлю от себя, что коричные кислоты на никеле Ренея очень хорошо восстанавливаются в виде натриевых солей в воде при нагревании ( порядка 50 гц) при 1-3 атмосферах водорода. В виде эфиров тоже восстанавливается, но медленнее.

[Jokermaniak]

Добавлю от себя, что коричные кислоты на никеле Ренея очень хорошо восстанавливаются в виде натриевых солей в воде при нагревании ( порядка 50 гц) при 1-3 атмосферах водорода.

Соколов? Но там давления были выше на порядок...

Поболтать вещество в метаноле с небольшим количеством серной кислоты и все проестерифицируется.

Поболтать пиррол со свободным альфа-положением, азотом и донорным заместителем с сильной кислотой? Смолу получите, и дипиррины, и ничего более. Любитель_Манниха, буде он в этой теме появится, может подтвердить...

гидрируют на Pd/С, при атмосферном давлении. Собственно почему бы не использовать Ni Ренея
для этого? Разве при атмосфере (шарик с водородом) он работать не будет?

Не будет. Никель требует в принципе более жестких условий - давление увеличьте минимум в 10 раз, и температуру поднимите...

[Phobos]

как то Виттиг и ему подобное смущает , все таки сильное основание, может отпилить водород от гетероциклического азота

Там стабилизированный выделенный илид, он вообще свойствами основания не обладает, их из водных растворов осаждают после реакции соответствующей фосфониевой соли с основанием.
Есть реакция с Хорнером: Tetrahedron Letters, 53(43), 5725-5728; 2012, PCT Int. Appl., 2009139834, 19 Nov 2009 (27% выход всего)
Есть пример странной реакции без указания выхода: реакция пиррола с акрилатом + к-та Льюиса:
Selective Michael addition of pyrrole to conjugated alkenes catalyzed by Cr3+-​Catsan and ZnCl2
By Zhang, Chuan-Xin; Wang, Yi-Qiang; Duan, Yong-Sheng; Ge, Ze-Mei; Cheng, Tie-Ming; Li, Run-Tao
From Catalysis Communications (2006), 7(8), 534-537.
Lewis acid Cr3+-​Catsan and ZnCl2 were first used as catalysts for Michael addns. of pyrrole to conjugated alkenes. 2-​Alkyl- and 2,​5-​dialkylpyrroles could be selectively obtained with Cr3+-​Catsan and ZnCl2 as catalyst, resp. The reaction has the advantages of mild conditions, high selectivity, and excellent yields.

Поболтать пиррол со свободным альфа-положением, азотом и донорным заместителем с сильной кислотой? Смолу получите, и дипиррины, и ничего более..

Да, опасение вполне здравое, согласен