Нуклеофильное замещение неактивированной нитрогруппы.

[Виктория1]

Здравствуйте, уважаемые химики. Мучаюсь вопросом активации нуклеофильного замещения неактивированной нитрогруппы. Перекопала много литературы по этому вопросу, удалось лишь найти информацию по активации замещения галогенов (фотохимией, действием катализаторов меди (и т.д.) и радикальное инициирование).В текстах различных обзоров на данную тему есть рассуждения о том, что, в принципе, с нитрогруппой также как и с галогенами можно попробовать и катализаторы и фотохимию, но конкретики нет. Поделитесь, пожалуйста, своим опытом или теорией!!!Единственное и существенное ограничение возможным вариантам лимит времени (синтез радиоактивный, малый период полураспада), а также использование громоздких установок.

[Гесс]

Формулу бы хоть частично. А то неясно много. нитрогруппа на ароматике? Замещать на что?

Пока нет конкретики - то как то так:

Clor.pdf

Shen_et_al-2010-Journal_of_Labelled_Compounds_and_Radiopharmaceuticals.pdf

№9.pdf

O-arylation.pdf

Carbonylation.pdf

Sulf.pdf

Для каждого типа есть другие примеры. ООООчень много фторирований. Причем изотопных.

[Виктория1]

Спасибо большое!Буду изучать.
5-нитробензотиазол, замещать КF (а если точнее [K/K222]18F).

[Phobos]

Сайфандер выдает замещение на бромид через восстановление и диазо. Видимо, напрямую не идет.

Trifluoromethyl-substituted benzamides as Eph receptor modulators, their preparation, pharmaceutical compositions, and use in the treatment of neurological disorders
By Sivasankaran, Rajeev and Zimmermann, Kaspar From PCT Int. Appl., 2008008821, 17 Jan 2008

Step 1

Step 9.2: 5-Amino-benzothiazole. Purified 5-nitro-benzothiazole (7.2 g, 0.04 mol, see WO 98/23612, example 7A), dissolved in 160 mL of methanol and 160 mL of THF, is hydrogenated in the presence of 1.6 g Pd/C (10 %; Engelhard 4505). The catalyst is filtered off, the filtrate concentrated and the residual oil purified by flash chromatography on silica gel using dichloromethanol/methanol 97:3 as eluent. The title compound is obtained as a colorless solid. m.p. 76-78 °C, HPLC tR= 0.76 min; MS-ES+: (M+H)+ = 151; Rf (dichloromethane/methanol 97:3) = 0.76.

Step 2

The starting material is prepared as follows: Step 9.1: 5-Bromo-benzothiazole. 4-Amino-benzothiazole (3.0 g, 0.02 mol) in 18 mL of a 35 % hydrobromic acid solution is diazotized at 0 °C by slow addition of a solution of 1.19 g (0,0195 mmol) sodium nitrite in 11 mL of water. After stirring for 1 hat 0 °C the brown solution is added dropwise to a dark solution of 3.3 g (0.023 mol) CuBr in 45 mL of a 35 % hydrobromic acid solution at 0 °C. The reaction mixture is stirred 0.5 hat 0 °C, 2 hat RT and then 2h at 90°C. The mixture is cooled to RT and pored into 20 g of crushed ice. Concentrated ammonia is added to the mixture to make it alkaline and then it is extracted with ethyl acetate. The organic layers are combined, washed with brine, dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is purified by flash chromatography on silica gel using dichloromethane/petrol ether as eluent. The title compound is obtained as a solid. m.p. 104-106 °C, HPLC tR= 3.44 min; Rf (dochloromethane/petrol ether) = 0.30.

[Гесс]

Я не гетероциклист, я незнаю как легко умирает тиазочасть.
А по замене нитро на фтор на бензольном кольце скайф выдает 6777 реакций в 558 статьях.
Для такого литературного поиска лучше еще более урежьте варианты и запросите в viewforum.php?f=65

[Phobos]

А по замене нитро на фтор на бензольном кольце скайф выдает 6777 реакций в 558 статьях.

Дык это не общая реакция, ее надо смотреть конкретно по данному субстрату.

[Гесс]

А по замене нитро на фтор на бензольном кольце скайф выдает 6777 реакций в 558 статьях.

Дык это не общая реакция, ее надо смотреть конкретно по данному субстрату.

Я просто незнаю какие ограничения накладывает тиазочасть конкретного субстрата на общую реакцию нуклеофильного замещения нитро на фтор.
Или я неправильно понял ваш комментарий?

[Виктория1]

По определенному субстрату - это конечно идеал, но я думаю, что такой информации не найти. Хотелось бы найти какие-то холодные эксперименты с замещением неактивированной нитрогруппы в ароматике на галоген. Выживет ли тиазольный фрагмент-дело второе, пробовать буду все адекватные варианты. Радиохимия часто расходится с чистой органикой. И еще вопрос: если возбуждение связи С-N и ее замещение фотохимически возможно, возможно ли радикальная инициация (например ДИНИЗ)?

[Phobos]

Я дал ссылку из СФ именно на этот субстрат. Можно же посмотреть начало текста - "Purified 5-nitro-benzothiazole ...."
Думаю, если его замещали так, на это были основания. Но реакция вроде нестрашная.
Тиазольный цикл накладывает столько ограничения по своей устойчивости, а и изменению электронной плотности в позициях на бензольном кольце. Реакция замещения нитрогруппы очень чувствительна к малейшим нюансам.
Радиохимия отличается не столько реакционной способностью субстратов, сколько выбором оптимальной стратегии - скорость главное, пусть порой в ущерб выходу.

[Виктория1]

Я дал ссылку из СФ именно на этот субстрат. Можно же посмотреть начало текста - "Purified 5-nitro-benzothiazole ...."
Думаю, если его замещали так, на это были основания. Но реакция вроде нестрашная.

Спасибо, Вам. Действительно, это хороший вариант, но и он, к сожалению, мне не подойдет из-за длительности и использования низких температур. Этот метод сложно автоматизировать. Мне нужны более простые по "оформлению" способы. Поэтому я и изучаю вопросы активации фотохимией и радикальными реакциями, а так же интересен катализ соединениями меди. Так например, неактивированный галоген можно заместить на О-нуклеофил при использовании медных катализаторов. Теоретически это можно применить и к нитрогруппе, но не могу найти никакой информации.

[chemist]

не подойдет из-за длительности и использования низких температур. Этот метод сложно автоматизировать. Мне нужны более простые по "оформлению" способы.

Если использовать стабильный при комнатной температуре тетрафторборат диазония, то использовать низкие температуры не придётся. Да и сложности в аппаратурном оформлении в этом случае не должно быть, автоматизировать процесс тоже довольно просто.

[Phobos]

Смотрите, у тех, кто это делал, были другие цели. Взяли какую-то похожую процедуру из литературы, выход их не особо интересовал, исследование концентрировалось на других аспектах.
Условия, приведенные в тексте, совершенно необязательно оптимальные. Наверняка нет. Может они поставили при нуле, увидели, что идет плохо, подняли температуру, вроде задвигалось, потом еще нагрели - и следили по ТСХ, когда исходника не осталось. Может и сразу греть надо было, кто ж знает.
Диазониевую соль можно попробовать сделать устойчивую, с тетрафтороборатом, почистить кристаллизацией, если повезет. Нуклеофил будет другой. Избыток можете хоть стократный взять - цена в Вашем случае роли не играет. Посмотрите, можно ли обойтись сразу кристаллизацией, без хроматографии, пусть и с потерями. Потренируйтесь на обычном фториде. Потом уже переходите к своему. А автоматизация - это уже последний этап.

[Виктория1]

То есть мне наработать соль диазония, а потом уже фторировать ее КF?
Не могли бы Вы мне объяснить механизм дальнейшего галогенирования-бромирования соли диазония. Бромирующий агент наверно 35% HBr?

[Phobos]

Наработать устойчивую соль в любом случае предпочтительнее, чем каждый раз заново проводить диазотацию. Если это возможно, конечно. Я не знаю, насколько тетрафторобораты отличаются по активности от обычных хлоридов-бромидов. Наверное, есть какие-то нюансы, но вряд ли принципиальные.
А потом Вам предстоит оптимизация реакции на тему "как можно побыстрее". Причем если в Вашем случае фторирующий агент только KF(18), то избыток HF Вам применять нельзя - аналогия с 35% HBr тут не сработает. Возможно, с крауном как-то KF(18) скомплексовать можно. Тренироваться, понятно, будете на обычном фториде, и только в конце перейдете на изотопный. Это, в принципе, для любой реакции верно, и для попыток прямого замещения тоже.
Гугл-бук выдает такую книжку:
Advances in Organic Synthesis: Modern Organofluorine Chemistry-Synthetic Aspects
edited by Atta-ur- Rahman

Судя по всему, близко к Вашей тематике. Удачи.
Еще, естественно, Ларока надо бы глянуть - у меня он только на работе, а сегодня выходной у нас. Книга тут есть для скачивания, Comprehensive organic transformations, очень полезная. Так можно найти ссылки именно на KF с диазо (ежели такое есть)

[Виктория1]

А можно по-подробней. Я из нитро- получу амино-, потом соль диазония, а уже ее буду фторировать? В качестве фторирующего агента у меня [K/K222]18F.
Вопрос: что значит фраза: "избыток HF Вам применять нельзя - аналогия с 35% HBr тут не сработает". Пробовать буду только на горячем фторе, так мне проще. В моей практике уже бывало не раз, горячий способ идет - холодный ни в какую.

[Phobos]

Избыток HF может ввести в кольцо неизотопный, обычный фтор. В приведенной статье работали с HBr/CuBr2. Вы не можете взять фторид меди с HF. Вам придется искать метод с Вашим реагентом и без избытка обычного фторида или другого нуклеофильного аниона.
Что такое горячий фтор и K222?

[Виктория1]

Горячий фтор - это сленг, фтор-18. К222- криптофикс, для ионов калия. Таким образом фторировать одним лишь комплексом [K/K222]18F? Если по анологии с условиями бромирования, что-то мне кажется одного комплекса маловато...

[Phobos]

Ну, бромирование проводили без крауна или криптанда, так что сходу не скажешь. Кроме того, если Вы будете работать с безводной солью и реакцию тоже проводить в органике без воды, в чем-то типа ацетонитрила, или даже толуола, то нуклеофильность сильно повыситься плюс не будет побочных реакций от воды.
Сперва ищите в литературе все реакции замещения диазониевых солей с использованием KF и краунов.

[Jokermaniak]

Блин, проходила у меня статья из J.Fluor.Chem. как раз по поводу повешения 18F в ароматику. Но, боюсь, сходу уже не найду.

Помню что исходили они из К222-18F, но вот что был за субстрат - не помню...

ИМХО идти через соли диазония - не лучшая идея. Будет большой непроизводительный расход 18F.

[Phobos]

Если это единственный субстрат что есть, то плохо идущее замещение напрямую будет иметь те же недостатки, что и через диазо. Всегда потребуется избыток реагента.
Надо вообще глянуть, как вводят фторы в молекулу. Емнип, применяются какие-то фтороамины типа R-NF-R. Но понятия не имею, можно ли их приготовить из КF и для каких субстратов пользовать.
Может таки засунуть туда бром, а потом как-то через металляцию?