Total synthesis

[Гесс]

Обсуждение окончательно ушло от заявленной темы и было отделено viewtopic.php?f=9&t=111718

[suprachemister]

первый в мире коммерческий автоматизированный синтезатор олигосахаридов (полисахаридов) Glyconeer 2.1
The Logic of Automated Glycan Assembly
Peter H. Seeberger

seeberger2015.pdf

[Cherep]

Заниматься total synthesis категорически не советую.
Убьёте ку-у-у-учу времени фактически НИ ЗА ЧТО. Особенно в условиях плохого снабжения исходниками.
Вон, был пример, сварили инсулин. Даже доказали что он работает, всего-то в несколько раз хуже природного (что поделаешь, до шаперонных машин современной органике как пешком до Луны) А потом посчитали стоимость и выяснилось, что нет в мире ничего дороже. И пошёл биосинтез инсулина на ГМО.

Не всё так хорошо для биотехнологов.
Вот к примеру, гепатит С.
Комбинация ПЭГилированый интерферон+рибавирин, при наличии зоопарка побочных эффектов, в клинических испытаниях показала невысокую эффективность.
[cut]Фигня этот ваш биотехнологический интерферон. А сколько денег потратили?[/cut]
А комбинация малых молекул софосбувир\семипревир до 100 %, если не врут.

Фишка в том, что если взять среднестатистического выпускника, к примеру, химфака МГУ, то у него, боюсь, нет подготовки, чтобы планировать синтезы таких молекул и тем-более осуществлять их на практике.

Занятия полным синтезом нужны не только для того, чтобы люди типа Кори и Николау удовлетвориоли своё ЧСВ, но и для того, чтобы их ученики могли такие сложные синтезы планировать и осуществлять.

[SIG]

Вот здесь я категорически согласен. Должны быть группы, в которых эта культура поддерживается. Не вякие сообщения индусов, типа они нашли в журнале еще один алкалоид типа никотина и гордо его тотально синтезировали, а именно сложные и многостадийные синтезы, со всякими разветвлениями и стереохимией. И должны этим заниматься люди, котроые к этому склонны. На самом деле это и высочайший уровень планирования эксперимента, и возможность мыслить стратегически и "стереохимически" ( в том смысле, в котором мыслил Вудвард, скажем) ну и адова туча опытов.

И потом я бы еще различал прмышленный полный синтез - когда надо сделать что-то в минимальное количество стадий, пусть и не из совсем простых исходных. Я, кажется, рассказывал, как лет 15 назад меня поразил доклад одого немецкого мужика, который запустил полупромышленный синтез неприродного изомера стрихнина в 7 или 10 стадий, уже не помню, на каких-то совершенно простейших железных катализаторах без дележки изомеров. На пилотной установке они получали его килограмммами.

[maks]

+100, господа

[Cherep]

кстати, я не помню, постил или нет.

Первый полный синтез одного из тетрациклинов был осуществлён в СССР под общим руководством М.М. Шемякина, хотя говорят, что стратегию там задавал М.Н. Колосов. Как я понял, это был плод коллективных усилий химфака МГУ и Института Химии Природных Соединений (в будущем ИБХ РАН).
[cut]@article{gurevich1967synthesis,
title={Synthesis of 12a-deoxy-5a, 6-anhydrotetracycline. The first total synthesis of the naturally occuring tetracycline},
author={Gurevich, AI and Karapetyan, MG and Kolosov, MN and Korobko, VG and Onoprienko, VV and Popravko, SA and Shemyakin, MM},
journal={Tetrahedron letters},
volume={8},
number={2},
pages={131--134},
year={1967},
publisher={Elsevier}
}[/cut]
К слову, тот самый Ю.А. Овчинников, про которого в английской педивикии написаны одни гадости, приложил к этому способу руку на рубеже 50-х\60-х.

Прошло где-то 40 лет и Э. Майерс из Гарварда предложил метод синтеза киллограмовых количеств аналогов терациклина, якобы обладающих более полезными свойствами, ну, по крайней мере он и его коллеги, по видтимому, "развели" каких-то инвесторов на бабло.

Подробнее в прикреплённом файле. Тамже более старшные молекулы.

[Iskander]

Фигня этот ваш биотехнологический интерферон. А сколько денег потратили?

Немного. Альфа-интерфероны - это небольшие и достаточно простые в биосинтезе белки. Ибо имеют всего 2 цистеиновых сшивки, всего 160-170 АК и не гликозилированы.
Сложнее их нормально ПЭГ-илировать.

Гликозилированные - намного сложнее.

Первый полный синтез одного из тетрациклинов был осуществлён в СССР под общим руководством М.М. Шемякина, хотя говорят, что стратегию там задавал М.Н. Колосов. Как я понял, это был плод коллективных усилий химфака МГУ и Института Химии Природных Соединений (в будущем ИБХ РАН).

Ох и гадость же эти тетрациклины...

[Upstream]

>первый в мире коммерческий автоматизированный синтезатор олигосахаридов (полисахаридов) Glyconeer 2.1 - The Logic of Automated Glycan Assembly - Peter H. Seeberger

Честные углеводщики-профессионалы приходят в ярость, заслышав новости об "успешной" реализации в их области автоматического и даже просто твердофазного подхода вообще, и фамилию Seeberger, в частности. Можно даже не принадлежать к упомянутой категории химиков, чтобы понять, что неизбежная эпимеризация в несколько процентов, а то и десятков процентов, на стадию делает эту методологию применительно к полисахаридам полнейшим маразмом.
Просто постройте функции суммарного выхода
Y=100*(y/100)^х, где у - средний постадийный выход выход целевого эпимера, а х -число стадий для у=99, 95 и 90%

[Jokermaniak]

>первый в мире коммерческий автоматизированный синтезатор олигосахаридов (полисахаридов) Glyconeer 2.1 - The Logic of Automated Glycan Assembly - Peter H. Seeberger

Честные углеводщики-профессионалы приходят в ярость, заслышав новости об "успешной" реализации в их области автоматического и даже просто твердофазного подхода вообще, и фамилии Seeberger, в частности. Можно даже не принадлежать к упомянутой категории химиков, чтобы понять, что неизбежная эпимеризация в несколько процентов, а то и десятков процентов, на стадию делает эту методологию применительно к полисахаридам полнейшим маразмом.
Просто постройте функции суммарного выхода
Y=100*(y/100)^х, где у - средний постадийный выход выход целевого эпимера, а х -число стадий для у=99, 95 и 90%

Это всё не принципиальный предел, а лишь технические ограничения.

[Cherep]

Фигня этот ваш биотехнологический интерферон. А сколько денег потратили?

Немного. Альфа-интерфероны - это небольшие и достаточно простые в биосинтезе белки. Ибо имеют всего 2 цистеиновых сшивки, всего 160-170 АК и не гликозилированы.
Сложнее их нормально ПЭГ-илировать.

Интерферон не помогает половине больных. То что он "в ведре" получается -- это хорошо, но толку от него, по-видимому, немного.

Ох и гадость же эти тетрациклины...

Здесь важен принципиальный результат. Есть тетрациклин, к которым (якобы) появилось множество резистентных штаммов. И есть Эндрю Майерс, который "пнул своих пост-доков и они принесли ему на блюдечке"
1) эффективный метод получения сложных природных соединений, который
2) позволяет получать по этой схеме over 3000 аналогов и
3) какие-то из этих аналогов оказались лучше самого тетрациклина (по кр мере на бумаге, чтобы клюнули инвесторы).

Биотехнологически эти аналоги делать сложно, если не невозможно. Биотехнологи стоят в сторонке и нервно курят, ибо они могут делать только природное с небольшими отклонениями, а органики -- не природное.

[Iskander]

Интерферон не помогает половине больных. То что он "в ведре" получается -- это хорошо, но толку от него, по-видимому, немного.

Ну, половине то он помогает. Его козырь - практически полная безопасность и минимум побочных действий, неизбежных для более действенных препаратов. Возможность почти неограниченного приёма. Поэтому, по-своему он неплох.

Здесь важен принципиальный результат. Есть тетрациклин, к которым (якобы) появилось множество резистентных штаммов. И есть Эндрю Майерс, который "пнул своих пост-доков и они принесли ему на блюдечке"

Не "якобы". ЕМНИП, ген устойчивости к тетрациклину - это один из основных селекторов при получении ГМО. То есть клетка, получившая нужный нам ген попутно получает ген Tet или как вариант Amp, то есть устойчивость к тетрациклину или ампициллину. А бактериальные клетки щедро "делятся" своим генофондом.

Кроме того, тетрациклин давно используется в ветеринарии, причём как попало, то есть в дозах, способных формировать устойчивые к ним штаммы.

Биотехнологически эти аналоги делать сложно, если не невозможно. Биотехнологи стоят в сторонке и нервно курят, ибо они могут делать только природное с небольшими отклонениями, а органики -- не природное.

Ну, при использовании неприродных аминокислот, привязанных к т-РНК можно ТА-А-АКИЕ химеры создавать, что просто ой. Но - на белках. Синтез сложных метаболитов биотехнологам пока не по зубам.

Так что: "кесарю - кесарево, слесарю - слесарево"

[Cherep]

Ну, при использовании неприродных аминокислот, привязанных к т-РНК можно ТА-А-АКИЕ химеры создавать, что просто ой. Но - на белках. Синтез сложных метаболитов биотехнологам пока не по зубам.

Тем не менее
1) сотрудников Питера Шульца ловили на подтасовках результатов

[Upstream]

>Это всё не принципиальный предел, а лишь технические ограничения.
Сразу видно, что коллега Jokermaniak в серьёзном твердофазном синтезе никогда не соучаствовал...

Для простоты считаем все выходы, кроме аномерной чистоты, количественными. 90% нужного оптического изомера на стадию - это ведь - зашибись - в растворе? Шлёпаем 10 сахарных звеньев с такой средней эффективностью на подложке и в итоге имеем на полимере 35% целевого олигосахарида - тоже не так плохо? А потом Вы отщепляете всё это добро от подложки вместе со всеми неправильными оптическими изомерами, которых 65% и которые чертовски похожими по физ-хим свойствам на целевой олигосахарид... - И дальше что???!
У вас есть какая-то скрепляющая идея, как выбраться их этой чисто технической засады?
Если вы вдруг уверены, что разработка методов соединения любых углеводных остатков с поддержанием аномерной чистоты каждого из них на уровне хотя бы 98% - дело техники и недалёкого будущего, - поделитесь с нами, на чём такой энтузиазм основан.

[Jokermaniak]

>Это всё не принципиальный предел, а лишь технические ограничения.
Сразу видно, что коллега Jokermaniak в серьёзном твердофазном синтезе никогда не соучаствовал...

В этом онанизме специфическом занятии я действительно замечен не был.

Однако технические ограничения, даже очень заковыристые - это всё же технические ограничения. Да и потом,

Если вы вдруг уверены, что разработка методов соединения любых углеводных остатков с поддержанием аномерной чистоты каждого из них на уровне хотя бы 98% - дело техники и недалёкого будущего, - поделитесь с нами, на чём такой энтузиазм основан.

Это дело техники. Есть существенная разница между принципиальным пределом и техническим.

Например, ассиметрический синтез в ахиральном окружении - процесс невозможный принципиально, что бы там не публиковали китайцы в человеческом обличье. Или тепловая машина с КПД больше 100%.

А техническое ограничение - либо оно перерастет в принципиальное (в случае с вышеупомянутыми олигосахаридами - вряд ли), либо будет разрешено. Вопрос во времени.

[Гесс]

Например, ассиметрический синтез в ахиральном окружении - процесс невозможный принципиально,

Я бы не был в этом столь категоричен

[Jokermaniak]

Например, ассиметрический синтез в ахиральном окружении - процесс невозможный принципиально,

Я бы не был в этом столь категоричен

ИМХО это господствующая точка зрения. Если Вы про поляризованный свет или в этом духе - то в этом случае он и есть ассиметрическое окружение.

Принципиальные запреты, кстати, имеют одно интересное свойство - они никогда не выполняются строго, т.к. в реальных условиях недостижимы предусматриваемые запретом условия. Что ничуть не умаляет необходимости их нахождения...

[Гесс]

"Принципиально" - я могу представить цепную (лавинообразную) автокаталитическую реакцию в которой первая образовавшаяся хиральная молекула (R или S) переведет всю смесь в этот конкретный изомер.
Практически я таких примеров незнаю. Но практически и обсуждаемая проблема на данный момент решения не имеет. И кстати, как то грубо вы об области которой не занимаетесь. Она людям может очень нравится и им может быть весьма обидно.

[Jokermaniak]

И кстати, как то грубо вы об области которой не занимаетесь. Она людям может очень нравится и им может быть весьма обидно.

Извиняюсь, если что.

Однако доклады наших твердофазников обычно выглядят именно так...

"Принципиально" - я могу представить цепную (лавинообразную) автокаталитическую реакцию в которой первая образовавшаяся хиральная молекула (R или S) переведет всю смесь в этот конкретный изомер.
Практически я таких примеров незнаю. Но практически и обсуждаемая проблема на данный момент решения не имеет.

Не совсем то. Ассиметрическая индукция в этом случае - катализ реакции уже готовой первой молекулой. А вот конфигурация этой молекулы - не в Вашей власти...

[Iskander]

Ну, скажем так, константы скорости индукции "первой хиральной молекулой" для R и S изомеров могут заметно различаться и таким образом ахиральный исходник даст вполне себе хиральный продукт. Да, ее будет небольшим, но всё-таки будет. При этом не играет роли, какая из хиральных молекул была первой.

[uchebnik fiziki]

Интерферон не помогает половине больных. То что он "в ведре" получается -- это хорошо, но толку от него, по-видимому, немного.

Ну, половине то он помогает. Его козырь - практически полная безопасность и минимум побочных действий, неизбежных для более действенных препаратов. Возможность почти неограниченного приёма. Поэтому, по-своему он неплох.