селективный Вильямсон

[sylvio]

Уважаемые коллеги,

Хочу узнать ваше мнение по поводу синтеза. Задача - получить продукт с незамещенным пиридином исходя из приведенных исходников.
Очевидно, нужно защитить NH группу и затем снять защиту в щадящих условиях.
Что посоветуете?
Исходник синтезируется по второй схеме. По идее, защитить пиридин можно с исходной кислоты?

[Rancid]

Может быть, стоит защитить гидроксигруппу в исходном пиридине, что бы не дать ему окислиться в пиридинон? Например ацетат поставить, а в конце снять.

[sylvio]

Нет, окисления на происходит. Пиридины с ОН группой в 4-м положении на самом деле пиридиноны.
Предлагаете уксусный ангидрид в роли реагента?
А с группой ничего не случится в полифосфорной кислоте или в ДМФА с карбонатом калия?
Снимать защиту в щелочи?

[Гесс]

Я не гетероциклист, но имхо уксус может играть двояко:
1) сесть на азот пиридиноновой формы
2) сесть на гидроксил гидроксипиридиновой формы (а она в таут.равновесии есть).

Какое из них реализнется - понятия не имею. Вроде пригодны для ваших целей должны быть обе формы.

И кстати может не ангидрид а ацетилхлорид?
Еще кислоты пугают - с ними плохо ли не станет?

[sylvio]

Вроде, реализуется преимущественно замещение по N, по О процентов 10 обычно. Действительно, все равно какая форма, главное, чтобы Ac не отвалился на стадии алкилирования.
Ангидрид не должен же задеть карбоксильные группы?

[maks]

мне кажется что опасность в том , что желаемый продукт, таутомеризирует прекрасно и вот фенол алкилируется гораздо лучше чем бензимидазолы , вы в принципе и без связи с алкиляцией получите в основном фенольный пиридин, а не пиридоне
так что коллега Rancid прав, что то ставить надо до конденсации, возможно метил , а потом снимать триметилсилилиодидом или BF3

[sylvio]

мне кажется что опасность в том , что желаемый продукт, таутомеризирует прекрасно и вот фенол алкилируется гораздо лучше чем бензимидазолы , вы в принципе и без связи с алкиляцией получите в основном фенольный пиридин, а не пиридоне
так что коллега Rancid прав, что то ставить надо до конденсации, возможно метил , а потом снимать триметилсилилиодидом или BF3

Согласен, что нужно ставить до конденсации. Метил не годится, потому что снимается кудрявыми химикатами, которые не известно что еще попортят или заместят. Я бы хотел простую кислоту или основу как cleavage agent. Поэтому идея с ацетатом мне нравится, тк в этом случае достаточно будет финальный продукт поболтать в ТГФ/Н2О/NaOH. Но вызывает вопрос о химической стойкости защищенных интермедиатов в двух промежуточных стадиях, а именно, при реакции конденсации в полифосфорной кислоте при 210-230 С и затем в ДМФА/K2CO3. Вот по этим двум пунктам я бы хотел услышать ваше мнение, коллеги.

Также, еще вариант защитить МеOCH2- или EtOCH2- группой. Снимаются в TFA при 0 С или HCl, то есть подходит, но переживет ли фосфорную кислоту?

[Phobos]

А можно провести конденсацию с одним уже проалкилированным азотом на фенилдиамине? Поменять порядок действий. Если да, то подумаем над моноалкиляцией и устойчивостью цианогруппы при конденсации.
П.С. А почему вдруг алкиляцию азота стали называть Вильямсоном? Вроде это название только к синтезу простых эфиров относится, или я ошибаюсь?

[sylvio]

to Phobos:
Насчет Вильямсона, наверное, вы правы.
Нет, желательно сохранить порядок реакций. В этом случае остается возможность замещения любым бромалканом. Имидазолы просто алкилируются и с очень хорошим выходом.

[maks]

а что может сделать плохого,
бифенилный реагент алкиляции возьмите сам по себе , покрутите с BBr3, AlCl3 , BF3 как пробники
BF3*Me2S снимает аллильные группы с фенолов подсказывает литература
ну это так, инфа к размышлениям

[chemist]

Поскольку оба вида NH с близкой реакционной способностью, найти условия селективного алкилирования затруднительно и ненадёжно. Лучше взять уже замещённый о-фенилендиамин.

[Phobos]

Если так, то выбор у Вас небольшой. Группы типа МеОCH2O- не переживут даже слабокислых условий. Вдобавол сильнокислые или сильно основные условия могут повредить нитрилу. У меня как-то нитрил на производном фталевой кислоты валился в амид от малейшего чиха.
Окислительные условия тоже могут Вашему соединению не понравиться, причем всем циклам и нитрилу впридачу (MCPBA нитрилы гидролизует вполне неплохо). Облучение - слишком экзотично и неэффективно на большие количества.
Я бы попробовал взять большой и толстый хлорсилан (скажем, дифенил-терт-бутил) и защитить им фенольную группу (скорее всего, силил пойдет селективно на кислород). В надежде, что выживет при конденсации. А снять его можно в относительно мягких условиях - ТГФ, 0 С, медленное добавление TBAF (1 eq.).

[Rancid]

Посмотрел литературу на этот счёт. Для Вашего случая используют бензильную защиту. То есть диэфир гидроксипиридина бензилируют бензилбромидом (With potassium carbonate in acetonitrile T=82°C; 14 h; 98%; Busto, Eduardo; Gonzalez-Alvarez, Almudena; Gotor-Fernandez, Vicente; Gotor, Vicente; Alfonso, Ignacio; Tetrahedron, 2010 , vol. 66, # 32 p. 6070 - 6077). Потом эфир гидролизуют (McKenzie, Blayne M.; Miller, Adriane K.; Wojtecki, Rudy J.; Johnson, J. Casey; Burke, Kelly A.; Tzeng, Karis A.; Mather, Patrick T.; Rowan, Stuart J.; Tetrahedron, 2008 , vol. 64, # 36 p. 8488 - 8495). Бензильную защиту в конце цепочки снимают гидрированием на Pd/C в спирте так же с высоким выходом (Braxmeier, Tobias; Demarcus, Mariangela; Fessmann, Thilo; McAteer, Stephen; Kilburn, Jeremy D.; Chemistry--A European Journal, 2001 , vol. 7, # 9 p. 1889 - 1898)

[Phobos]

Восстановление водородом это хорошо, но не полетит ли нитрил? Тем более, что азоты, как правило, подтравливают катализатор и заставляют вести реакцию в более жестких условиях.

[Rancid]

нитрил конечно слабое звено. Но это ведь бензонитрил, там адское давление нужно..

[ChemNavigator]

Кстати, у Вас там написано "Потом эфир гидролизуют (McKenzie, Blayne M.; Miller, Adriane K.; Wojtecki, Rudy J.; Johnson, J. Casey; Burke, Kelly A.; Tzeng, Karis A.; Mather, Patrick T.; Rowan, Stuart J.; Tetrahedron, 2008 , vol. 64, # 36 p. 8488 - 8495)."
Вопрос - зачем его гидролизовать? Эфир что, сам не будет реагировать с о-фенилендиамином?

[Rancid]

Ага, можно прям с эфиром.

[sylvio]

Так понимаю, простого и проверенного метода для подобной задачи похоже нет.
Получается, лучше всего приготовить прекурсор на рисунке, почистить колонкой и алкилировать дальше, а потом снять защиту в TFA?

[Serty]

Надо бы глянуть насколько легко гидролизуются 4-алкоксипиридины, все же 4-гидроксипиридин не совсем фенол . С 4- не знаю, а вот 2-алкоксипиридины гидролизуются кислотами в относительно мягких условиях. А может и не стоит ничего защищать - посадить 3 алкила, и снести с кислорода - он там явно будет сидеть менее крепко, чем на азолах. Вот только нитрил...

[sylvio]

Вот нашел описание селективного замещения. Не знаю, можно ли верить.

(f) 2,6-Bis(1H-benzimidazolyl)-4-(2-bromoethoxy)pyridine (7).
6 (1.0 g, 3.0 mmol) and K2CO3 (0.21 g, 1.5 mmol) were stirred together
under boiling ethanol (50 mL) until a red solution formed. This was
gradually added over8htoa mixture of 1,2-dibromoethane (50 g, 270 mmol) and ethanol (50 mL) maintained at 80 °C. The resulting
solution was heated for 24 h at 80 °C before being evaporated to dryness
under vacuum. The residue was crystallized from the minimum volume
of boiling methanol to provide 7 (0.93 g, 70%) as white, feathery
needles.TLC (SiO2,CH2Cl2/MeOH, 93:7): Rf 0.4. Mp: 272 274
°C.1 H NMR (dmso-d6), ä: 3.93 (t, CH2Br, 2H); 4.71 (t, CH2Opy,
2H); 7.34 (m, Ar H, 4H); 7.76 (m, Ar H, 4H); 7.85 (s, py H, 2H);
imino H not detected.

Inorg. Chem. 2000, 39, 4678-4687
doi 10.1021/ic000353z