Помогите разделить син-анти изомеры

[crazyleg11]

Коллеги,

вероятно вопрос простой, но у меня пробел в этой области
Получил смесь 50-50 сим-анти изомеров оксима. См. вложение.

Очень хочу их разделить и изучить свойства по отдельности. Если постараюсь, то на основную загрузку может наварю пару грамм. Ну лучше думать о грамме. На тсх я не подобрал растовители. Делил 300 мг на 25Г колонке на флеше. Вроде увидел что пик немного раздвоился (дихлорметан-метанол-ИПС), но как-то вещество стало неважно выглядеть после флеша. Кстати, как по вашему, оно устойчиво ? Вообще его тяжело сдвинуть на силике, метанола процентов 10, ИПСа тоже надо много.

Как еще можно поделить такое ? Какие-то кристаллизации, но я не нашел информации, никогда не делал. Хотелось бы разделить до состояния 90+, лучше 95+

Спасибо.

[maks]

коллега кватернизировали на последнем этапе?

[Ahha]

Я химию оксимов помню только "по учебнику", поэтому заранее прошу прощения, если глупость скажу. Точно ли известно, что это соединение можно разделить на сим-анти-изомеры? У меня почему-то осталось ощущение, что как правило цис-транс переходы в оксимах идут уже при комнатной температуре.

[S324]

можно колонкой
мы делили, так как один циклился, а другой - нет.
а тот, что не циклился грели с солянкой и опять делили изомеры )))

[crazyleg11]

Отвечаю, прошу прощения если глупости.
1. Не совсем понимаю где тут могла быть кватернизация, последняя стадия это кетон + оксим + 1 неделя времени.
2. В том что изомеры я почти уверен. ТСХ одно пятно. ЯМР красиво щепится. Могу приложить спектр, но там в принципе все очень четко. Сниму вот NOESY сегодня со смеси и надеюсь увидеть кто-есть-кто.
+ да, там точно есть изомеры и они точно стабильны. Я планирую пониснимать спектры при разной температуре, может что и увижу, но так там переходов явно нет
3. Опять же, а кто тут куда может зациклизоватся ?

Я что-то находил тут про кристаллизацию с чем-то, но не понял как и с кем.

[Phobos]

Изомеризация оксимов может проходить при комнатной температуре, но в кислой среде. КСтати, из бензофенонов очень часто получается один изомер, цис или транс, в зависимости от заместителя на кольце. Была у нас такая лаба на органике - получить серию оксимов, провести перегруппировку Бекмана и в зависимости от получившихся продуктов сделать заключение о стереохимии оксима. Поэтому вопрос о кватернизации тут весьма уместен - метил на пиридиновый азот вешали в конце или еще перед реакцией с гидроксиламином? Результаты могут сильно отличаться.
Я бы попробовал поделить через какую-то объемную защитную группу, типа тритила. В надежде, что цис- изомер будет реагировать с ней сильно медленнее из-за стерических помех. Добавить медленно на холоду пол-эквивалента, защитить только транс и тут уже делить.

[Panda]

ОН группу химически модифицируйте чемто большим.

[crazyleg11]

А, понял вы на пиридин смотрите. Да, кватернизовал пиридин еще на первой стадии, это одновременно и защита. Потом пиридин + цианид = 4-циано дигидропиридин, потом ацилированние ангдидридом в 3-е положение, потом обратная ароматизация, потом оксим соответственно.

[amge]

У меня почему-то осталось ощущение, что как правило цис-транс переходы в оксимах идут уже при комнатной температуре.

И у меня тоже такое ощущение. Но можно сравнительно легко проверить: записать ЯМР при температуре где-то 150 град. (например, в DMSO). Если при этом два набора сигналов не сольются в один, то при комн. т-ре их, возможно, получится иметь по отдельности.

[chemist]

Оксимы быстро изомеризуются при 7<рН>7, так что при алкилировании из-за быстрого предшествующего равновесия может получится только один изомер. Кстати, Вы хотите выделить один из них в чистом виде или непременно оба? Чтобы химически зафикировать состояние равновесия, нужен быстрореагирующий реагент типа диазометана, мы так как-то уводили из смеси один из изомеров (брали титрованный диазометан в точном количестве по отношению к быстрореагирующему изомеру). Но оставшийся изомер всё время норовил вывернуться в противоположный, не всегда хватало хирургической точности, так что путь рискованный.
Самый простой (но долгий) способ выделить один из изомеров в чистом виде - оставить на несколько недель/месяцев смесь на медленную самокристаллизацию (лучше вообще без растворителя, если она маслообразная).

[Serty]

... Но можно сравнительно легко проверить: записать ЯМР при температуре где-то 150 град. (например, в DMSO). Если при этом два набора сигналов не сольются в один, то при комн. т-ре их, возможно, получится иметь по отдельности.

ИМХО 150 это даже многовато, был у нас случай когда не сливались при 90-100 С 2 ротамера амидов(2-арилпирролидин с 8-замещенной 1-нафтойной кислотой) и они успешно разделялись препаративной HPLC. Но в данном случае я сильно сомневаюсь в такой низкой скорости изомеризации.

[crazyleg11]

Я правильно понимаю идею: вероятно, они не разделимы, потому что быстро образуют рацемическую смесь ? ну а то, что они видны на ямр отдельно - это ж ни о чем не говорит ?

Ну тогда мне нужно как-то доказать этот факт, потому что дальше эта серия пойдет в разные кинетики и физико-химию и ситуацию как-то нужно объяснить и понять для обсчета.

К сожалению наш ЯМР греет до 80 только. Я сегодня сниму серию точек при разных температурах в DMSO до 80 и расскажу, что вышло. А с NOESY я конечно поспешил. Ествественно протон оксима повернут относительно плоскости кольца и с ним не щепится. На NOESY виден только обмен (кросс пик) между протонами N-OH двух изомеров. Это кстати не может быть доказательством перехода форм ?

Спасибо

[crazyleg11]

Оксимы быстро изомеризуются при 7<рН>7, так что при алкилировании из-за быстрого предшествующего равновесия может получится только один изомер. Кстати, Вы хотите выделить один из них в чистом виде или непременно оба? Чтобы химически зафикировать состояние равновесия, нужен быстрореагирующий реагент типа диазометана, мы так как-то уводили из смеси один из изомеров (брали титрованный диазометан в точном количестве по отношению к быстрореагирующему изомеру). Но оставшийся изомер всё время норовил вывернуться в противоположный, не всегда хватало хирургической точности, так что путь рискованный.

Т.е. даже если я разделю их, то потом, меряя кинетики в воде при рН=7 они все равно сразу уйдут в смесь ?

[Serty]

Я правильно понимаю идею: вероятно, они не разделимы, потому что быстро образуют рацемическую смесь ? ...

Термин "рацемическая" в данном случае неверен
Наличие 2 форм в ПМР еще не говорит о возможности выделить, они могут быстро переходить друг в друга. Многие амиды вторичных аминов дают 2 набор сигналов. Наблюдал и более сложные случаи Здесь скорее речь должна идти скорости перехода. Наверняка это можно оценить из ПМР, но физ-химия не мой профиль. Попробуйте задать вопрос в соотвествующем разделе форума.

[Lexx]

Видел способ получения одного транс-изомера: делали соль оксима из смеси изомеров, реагировали ее с кислотой - получался один транс-изомер.

[chemist]

Т.е. даже если я разделю их, то потом, меряя кинетики в воде при рН=7 они все равно сразу уйдут в смесь ?

Сразу - не сразу, зависит от конкретных условий. Так что, мерить кинетику изомеризации самих оксимов - не совсем корректная задача (всё равно, что изучать движения хвоста собаки ). Может Вам сойдёт измерить кинетику изомеризации, например, одного метилового эфира (можно даже не чистого, а обогащённого)? Дело ещё в том, что у самого оксима (=N-OH) несколько механизмов изомеризации, тогда как у эфира (=N-OMe) - только один - инверсия при атоме азота, барьер инверсии высокий, изомеризации при н.у. не происходит (даже при изменении рН и др. параметров среды), изомеризуется только при нагревании - лепота для измерения кинетики

[crazyleg11]

нет, нет, кинетику изомеризации мне мерять не надо ) эти вещества будут катализировать ряд процессов - эти кинетики мне надо мерять.

И чтобы грамотно обсуждать полученные данные нужно конечно понимать, какой вклад какой изомера там.

Да, рацемат - не то. А как назвать одним словом ? Есть такое слово ?

[chemist]

нет, нет, кинетику изомеризации мне мерять не надо ) эти вещества будут катализировать ряд процессов - эти кинетики мне надо мерять.
И чтобы грамотно обсуждать полученные данные нужно конечно понимать, какой вклад какой изомера там.

Если изомеры оксима-катализатора в условиях катализа быстро изомеризуются, то не важно какой из них какой вклад даёт (случай с быстрым предшествующим равновесием из курса кинетики), т.е. вопрос некорректный.

Да, рацемат - не то. А как назвать одним словом ? Есть такое слово ?

Смесь Z/E-изомеров.

[crazyleg11]

Если изомеры оксима-катализатора в условиях катализа быстро изомеризуются, то не важно какой из них какой вклад даёт (случай с быстрым предшествующим равновесием из курса кинетики), т.е. вопрос некорректный.

Да, все верно. Это тоже неплохой вывод, но нужно доказать как-то что они быстро изомеризуются и тогда с чистой совестью делать опыт.

[amge]

Наличие 2 форм в ПМР еще не говорит о возможности выделить, они могут быстро переходить друг в друга. Многие амиды вторичных аминов дают 2 набор сигналов. Наблюдал и более сложные случаи Здесь скорее речь должна идти скорости перехода. Наверняка это можно оценить из ПМР, но физ-химия не мой профиль. Попробуйте задать вопрос в соотвествующем разделе форума.

Грубые оценки: если в ЯМР потенциально обменивающиеся сигналы видны раздельно и даже не уширены, значит, скорость обмена медленнее, чем раз в секунду. NOESY расширяет диапазон: если нет обменных кросс-пиков, то обмен медленне, чем раз в минуту.

К сожалению наш ЯМР греет до 80 только. Я сегодня сниму серию точек при разных температурах в DMSO до 80 и расскажу, что вышло. А с NOESY я конечно поспешил. Ествественно протон оксима повернут относительно плоскости кольца и с ним не щепится. На NOESY виден только обмен (кросс пик) между протонами N-OH двух изомеров. Это кстати не может быть доказательством перехода форм ?

Кислые протоны (ОН) могут обмениваться через среду. Поэтому обменный пик между ними в отсутствие таковых для СН ни о чем не говорит. Но NOESY может помочь: если при 80 гр. не увидите обменных уширений/слияний, запишите NOESY - этот эксперимент способен зафиксировать на порядок-другой более медленные прицессы, чем ДЯМР.