Синтез 2-арил и алкил глицеринов

[malefic]

Прошу вашей помощи!!!! Форумчане!
Две недели бьюсь над синтезом пригодного прикурсора!

Перечитал кучу всего. Не знаю может что со мной не так но следующие методы не работали.

1) Начал с защиты глицерина бензальдегидом в надежде окислить полученный продукт.
Получил смесь четырех изомеров. Суммарный выход двух четырех членных был 60% но они все время превращались в пятичленные - все ужасно грязно.
Даже после перекристаллизации.
2) Начал работать с 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола и стал его и его соль запускать в реакцию с ацетоном потом пробовал с бензальдегидом в разных условиях (с ПТСК в каталитичаском и не каталитическом количестве, с насадкой Дина-Старка в толуоле и просто в ДМФА). Все не работает! Следы конечных продуктов. В жестких условиях непонятные штуки (конденсации какие-то перекрестные нет сил уже разбираться).

Если у кого есть опыт в защите глицерина или синтезе чего подобного ПОМОГИТЕ пожалуйста!

Спасибо всем кто это читает!

[maks]

попробуйте взять ацетон , гриньяром ароматическим получите арил ,дегидратация, потом бромирование аллильной позиции , из двойной связи диол сделать и бром гидролизовать
как вариант аллильную позицию сразу окислить , но побочные будут

[deren]

Можно и: из 2-арил малоновых эфиров, 2 бром производное а затем гидролиз и восстановление...

[maks]

мда , но получить 2- арил малонаты , нужен палладий и лиганды, не везде они есть и тд

[deren]

Есть более простой способ; из арил уксусных кислот: см. органикум 2 том.

[Serty]

Как вариант можно начать с окисленного продукта - 1,3-дигидроксиацетона, димер которого продается по вполне доступной цене. Для него описано получение ди-TMS производного , из которого путь к сабжу очевиден. Выходы приводят разные, думаю выход в патенте ближе всех к истине

Когда-то нам приходилось делать O-Ar производные сабжа, по схеме:
Ацетофенон -> бромоацетофенон -> Арилоксиацетофенон -[Me2S(O)=CH2]-> Эпоксид ->
Однако как защитная группа арил не очень то и удобна, в принципе PMP можно снять CAN, но уцелеет ли триол не очень ясно...

[Phobos]

Возьмите ацетонид глицерола, 5-членный. Защитите оставшийся первичный гидроксил через бензиловый эфир. Теперь к раствору вещества в толуоле добавьте 1.2 экв. MeMgI(Br) в эфире, отгоните эфир и погрейте градусов до 80. Ацетонид превратится в терт-бутиловый эфир на втором первичном гидроксиле. Теперь у Вас есть две защитные группы на первичных гидроксилах (снимающиеся в разных условиях), а со вторичным можете делать, что хотите - через мезилат или галид реагировать с соответствующим гриньяром.

[Serty]

tBu может окажется не очень хорошой защитной группой, он снимается в кислых условиях и возможны осложения с третичным гидроксилом сабжа, особенно для арилов.

[Phobos]

А, я подумал, что арил должен встать ВМЕСТО гидроксила. Да, тогда после окисления вторичного спирта в кетон придется еще защиту менять.

[malefic]

Спасибо всем большое за столь дельные советы и живое обсуждение. Довел более менее до ума реакцию. Trizma + ацетон + 2,2-диметокси пропан + п-ТСК конечно не верх наслаждения но 40% стабильно, а иногда и 60% получается. От чего зависит так и не выяснили еще (надеюсь). Если кому будет итересно могу в подробностях скинуть методу.

Еще раз всем спасибо.

[Upstream]

1) Начал с защиты глицерина бензальдегидом в надежде окислить полученный продукт.
Получил смесь четырех изомеров. Суммарный выход двух четырех членных был 60% но они все время превращались в пятичленные - все ужасно грязно. Даже после перекристаллизации.

И всё же этот путь мне представляется наиболее разумным. 1,3-benzylidene-glycerol - стандартный продажный реагент и как его получить в чистом виде ХОРОШО ИЗВЕСТНО. Воспроизводимость классической процедуры 1929 года (во вложении) сомнений не вызывает, в более поздних работах рекомендуют кристаллизовать дважды: из bezene-hepane (1:1) и тёплой воды и приводят выход 22% после двух перкристаллизаций. И изомеров там только 2, причём второй - некристаллический.
Подобные реакции не следует ставить из общих соображений и изучать распределение продуктов; классику нужно воспроизводить с максимальной точностью и пожинать плоды. В те времена ещё не было популярным пудрить коллегам мозги и задирать выходы для пущего пристижу.
Окислять спирт нужно очень нежно в нейтральных условиях, чтобы сохранить ацеталь. Скажем, ДМСО-ДЦК (по Моффату) или RuO₄, генерируемый в двухфазной системе из RuO₂ и водного NaIO₄. Ацетониды в этих условиях выживают, но за бензилиденовые я не поручусь.

[Phobos]

ИМХО, бензилиденовые ацетали весьма легко окисляются. В лучшем случае получается смесь бензоатов. В худшем - окисление в 1,2-дикарбонилы и последующий полный развал.

[malefic]

Воспроизводимость классической процедуры 1929 года (во вложении) сомнений не вызывает, в более поздних работах рекомендуют кристаллизовать дважды: из bezene-hepane (1:1) и тёплой воды и приводят выход 22% после двух перкристаллизаций. И изомеров там только 2, причём второй - некристаллический.
Подобные реакции не следует ставить из общих соображений и изучать распределение продуктов; классику нужно воспроизводить с максимальной точностью и пожинать плоды. В те времена ещё не было популярным пудрить коллегам мозги и задирать выходы для пущего пристижу.
Окислять спирт нужно очень нежно в нейтральных условиях, чтобы сохранить ацеталь. Скажем, ДМСО-ДЦК (по Моффату) или RuO₄, генерируемый в двухфазной системе из RuO₂ и водного NaIO₄. Ацетониды в этих условиях выживают, но за бензилиденовые я не поручусь.

Позвольте не согласиться с количеством изомеров их четыре: E и Z для пятичленного и аналогичные для шестичленного (кольцо бензольное может быть по разные стороны по отношению к -ОН). А выходов суммарный больше добиться можно (60% до перекристаллизации и 40-45 на конечный) просто реакция эта ОЧЕНЬ грязная. Может конечно перекристаллизовать из эфира была и не лучшей идеей.

На счет окисления могу сказать, что окисление по Оппенауэру и его модификации выглядят более обещающими, на мой взгляд и реактив Кори в слабо основной среде должен сработать нормально.