Что новенького в области защиты СООН групп?

[Cherep]

Дальше после защиты COOH, по NH ацилируем сложным фрагментом с помощью DCC, и венец творения получаться должен мягким снятием защитной группы (водородом, катализатором и т.д.).

ХЗ.
А не пробовали типа метиловый эфир? Его потом LiOH.

[Сергей1111]

Здравстуйте, ув. коллеги! У меня друг работал в Институте Биомедицинской Химии, который на Фрунзенской, как раз на одном этаже с Поздневым. И он мне тоже говорил про Позднева и Бок защиту, похоже на правду. Еще я случайно наткнулся на очень интересный реагент к которому сам великий Мукаяма приложил руку (не тот, который метилхлорпиридиний йодид, а N-третбутилфенилсульфомидоилхлорид, так его оказывается в СССР впервые синтезировали в 73 году, японцы просто нашли ему новое применение). Жаль конечно, был бы реагент Марковского. Я в аттачменте обзор прикреплю. С уважением.

[horks]

Другой реагент Мукаямы - 2-гало-N-метилпиридиния галогенид. Используется для получения активированных эфиров в синтезе сложных эфиров и амидов. к стати, может и вам подойти.

[IL]

Да, Позднев грамотный чел.
Все воспроизводится.
Activation of carboxylic acids by pyrocarbonates. Application of di-tert-butyl pyrocarbonate as condensing reagent in the synthesis of amides of protected amino acids and peptides
Tetrahedron Letters, Volume 36, Issue 39, 25 September 1995, Pages 7115-7118
Vladimir F. Pozdnev

[Steiner]

FOX-7
--------------------------------
Вос2О - дешевый реагент, если брать у кетаек. Но ещё раз говорю, что синтез t-Bu эфиров аминокислот - задача не тривиальная. Есть стандартная схема с изобутиленом (т-бутанолом) при кислом катализе (серная или хлорная к-та), но это делается под давлением. Для промышленности довольно просто, для лабы - нереально почти. Есть ещё разные методы с Boc2O, DMAP и ещё чем-то (не помню, но могу глянуть, ибо всё это мною опробовано было), но на моих объектах (не совсем простые АК) всё это не работало. Перебрал способа 4 или 5 - ничего хорошего. Даже автору одному звонили (в ИБХ, кажется) на этот предмет. На простых, можно защищать аминогруппу фталимидом, делать хлорангидрид и с т-бутанолом и диметиланилином вешать эфир, с последующим снятием фталимида гидразином - но это тоже всё только на словах и бумаге хорошо.
Про гидрирование. Гидрирование бывает во-первых, не только на металлах: есть ещё всякие растворимые комплексы для гомогенного катализа, которые, правда, на пару порядков дороже. Возможно также "гидрирование" на палладии, но без водорода в явном виде. Например, с формиатом аммония в метаноле. При грамотном написании, так можно обойти патентное гидрирование.
Потом, возможно будет проходить легкий гидролиз, например, 2.4-диметоксибензилового эфира кислотой.
На самом деле, вариантов много. Зная структуру, и имея на руках известные патенты, проблему решить можно. Больше вопрос, как её дешевле решить.

[Upstream]

Может, индусы флуоренилметиловые не окучили? Получаются в лоб с небольшим избытком спирта +TsOH и азеотропной отгонкой воды (хлороформ или дихлорэтан!), хотя, кроме меня, до этого никто не додумался . А я уже лет 10 всё никак не соберусь обнародовать.

Ссылки на испльзование Вос₂О:

ОБЗОР: Activation of Carboxylic Acids by Pyrocarbonates. Scope and Limitations / Pozdnev, V F Organic Preparations and Procedures International, 1998; 30 (6) 631-656

1505204c: J.Gen.Chem.USSR, 58(3-2),592-597(1988)
Title: Activation of carboxylic acids with pyrocarbonates. Synthesis of t-butyl esters of N-protected amino acids from di-t-butyl pyrocarbonate in the presence of pyridine and 4-dimethylaminopyridine.
Author: Pozdnev,V.F.

1905156c: Int.J.Pept.Protein Res., 40(5),407-414(1992)
Title: Activation of carboxylic acids by pyrocarbonates. Synthesis of symmetric anhydrides and esters of N-protected amino acids using dialkyl pyrocarbonates as condensing reagents.
Author: Pozdnev,V.F.

2016167c: Int.J.Pept.Protein Res., 44(1),36-48(1994)
Title: Activation of carboxylic acids by pyrocarbonates. Synthesis of arylamides of N-protected amino acids and small peptides using dialkyl pyrocarbonates as condensing reagents.
Author: Pozdnev,V.F.

[FOX-7]

ХЗ. А не пробовали типа метиловый эфир? Его потом LiOH.

LEDI, Сергей1111, IL - агромное Вам спасибо за статейки и ссылки, будем кумекать.
horks, Steiner, Upstream - спасибо за советы, подумаем над ними.
Cherep - моя вина, не указал. Там в молекуле есть еще две эфирные группы и селективность никто не изучал.
В той книжке-бояне ссылку на которую ты дал похоже есть твой метод в соответствующем разделе.

[Cherep]

Если они не метиловые, то теоретически можно сильными нуклеофилами селективно метиловый убрать...

[FOX-7]

Если они не метиловые, то теоретически можно сильными нуклеофилами селективно метиловый убрать...

Один метиловый ((

[Cherep]

А аллильная ПГ тоже в патентах?

[Upstream]

До конца не понял: нужно формально обойти патент, или отработать патентно чистую альтернативу?
Неужели можно запатентовать использование рутинных защитных групп по прямому назначению?! Кто и как это может проконтролировать?

В принципе, ещё можно подумать о фенациловых (отлично кристаллизуются, 2,2,2-трихлорэтиловых и трихлортретбутиловых эфирах. Все они гладко удаляются цинком в уксусной или гидрированием.

[FOX-7]

А аллильная ПГ тоже в патентах?

Этой пока нет. Над ней трудимся. Есть у кого опыт работы?

[FOX-7]

До конца не понял: нужно формально обойти патент, или отработать патентно чистую альтернативу?
Неужели можно запатентовать использование рутинных защитных групп по прямому назначению?! Кто и как это может проконтролировать?

В принципе, ещё можно подумать о фенациловых (отлично кристаллизуются, 2,2,2-трихлорэтиловых и трихлортретбутиловых эфирах. Все они гладко удаляются цинком в уксусной или гидрированием.

Upstream! Пока только формально необходимо обойти патент, выбрав еще не застолбленное направление. Если будет результат и неплохой результат, то тогда займемся и отработкой с масштабированием.
Но что может сделать пара российских химиков с армией азиатов, которые даже не стесняясь переписывают чужие патенты и закрывают все пути у нас?! Список рутинных защитных групп в патентах почти на два листа. Проконтролировать все нельзя. Разбираться начнут, если дело до суда дойдет. Там и покажут на наш радикал R который упомянут в патенте "в десятой строке, 8-ой справа". Мое мнение - такие патенты не должны существовать, они от лукавого. Если ты указал в патенте R-ы, то будь добр, приведи физико-химические характеристики всех этих соединений соответствующие этим R.
P.S.
2.2.2-трихлорэтиловые эфиры забиты.
Я наверное приведу эту часть патента с R-ми
о фенациловых Э. думается - мысль хорошая, похоже их еще нет. Они получаются действием на соли кислот галогенфенацилов - древняя качественная метода на кислоты.
А вот с пергалоген трет-бутиловыми эфирами похоже ничего нет. Как они ставятся? Можешь ссылку привести? Удаляются гидрированием с помощью водорода или что то эрзац?

[Steiner]

что может сделать пара российских химиков с армией азиатов...

Всё, что угодно. Уверен, что все эти страницы обойти можно. И ещё и азиатам геморру влепить, в виде собственных четырех страниц.
Лишь бы на сам препарат патент истек. Иначе бессмысленно и это всё обходить.

[FOX-7]

Вы оптимист в хорошем смысле. С точки зрения получения патента ради самого патента возможно Вы и правы. Но применительно к конкретному фармпроизводству дело выглядит сложнее. Здесь все идет в связке: Регламент - ФСП - производственные карты - бухгалтерия на приход исходного сырья. Поэтому отработка всего цикла материала от мысли до выпуска про-ции, да еще и со своим патентом - тяжкое дело. Конечно это все еще регулируется сложностью в работе над самой субстанцией и опытом работников.
Это уже дженерики. А последняя фишка 10-летия - это продлевание жизни препаратам патентами на их кристаллические формы

[horks]

не, последняя фишка - это нано-формы

[Steiner]

FOX-7
------------------------------------
Я не из тех, кто что-то делает ради самого дела (патента ради патента, науки ради науки и т.п.). Я всё делаю только ради приобретения бабла. Больше меня ни в работе, ни в химии, как таковой, не интересует ни грамма. Так что я имел в виду именно то, чего хочешь ты и, соответственно, интересует ваш проект. Прекрасно знаю специфику производства дженериков.

[Upstream]

А вот с пергалоген трет-бутиловыми эфирами похоже ничего нет. Как они ставятся? Можешь ссылку привести? Удаляются гидрированием с помощью водорода или что то эрзац?

Только трихлор, а не перхлор:
http://pages.unibas.ch/mdpi/ecsoc-4/a0076/a0076.htm
Спирт стоит копейки, является фармпрепаратом (хлорэтон) и делается в лоб присоединением хлороформа к ацетону. Мы имели дело с родственными уретанами - TCBoc-NH- удаляются, как и фенациловые эфиры, - Zn или Cd в АсОН. К Pd/H₂ пишут, что неустойчивы, зато их можно специфично удалить в присутствии Z/Bzl.
Кстати, аналогично себя ведут монохлорэтиловые и трифторэтиловые (что угодно с хотя бы одним бета-галогеном).

Фениловые эфиры, думаю, застолбили? Удаляются щелочной перекисью. Нитробензиловые?

С аллиловыми в растворе лучше не связываться - от палладиевого комплекса потом замучаешься избавляться.

Можно обойти эту проблему через уретан-защищённые гидразиды и в конце развалить гидразид окислением (?), или через азид.
A еще лучше через амид: RC(O)-NH₂-->RC(O)-NH-Boc--> RC(O)-OH + Boc-NH₂. После ацилирования с ДМАП, имид гладко гидролизуется в нужную к-ту.

[maks]

А последняя фишка 10-летия - это продлевание жизни препаратам патентами на их кристаллические формы

Американцы , а в последнее время и европейцы очень неохотно дают патенты полиморфам
и справедливо на мой взгляд