Гаплофитин

[rashnikov]

Почтим минутой молчания светлую головушку аспиранта Кори Джейсона Элтома, которому не хватило всего чуть-чуть, чтобы синтезировать это соединение. Как выяснилось в ходе эксперимента, смертоносен этот алкалоид не только для тараканов, но еще и для фанатиков от органической химии.
Коллеги! Будьте бдительны и вменяемы! В мире столько всего интересного, ради чего стоит жить!
Но также и восхитимся мастерством японских коллег, которые все же сделали ЭТО . The completed work is a masterpiece of heterocyclic chemistry that captures the essence of complex molecule synthesis © Альберт Падва.
Совокупный выход гаплофитина составил 4.2 мг, или 0.2 % по всем стадиям.
Для тех, кто не имеет возможности прочесть статью, я пока выкладываю резюме первой части полного синтеза гаплофитина. В этом файле кратко описывается, как получить ключевое промежуточное соединение, образующее правую часть скелета димерного алкалоида - а именно, аспидофитин.
Некоторых присутствующих здесь должны очень порадовать следующие слова:

Preparation of the key tricyclic ketone was carried out by highly stereoselective intramolecular Mannich reaction.

[rashnikov]

Я продолжу комментировать полный синтез гаплофитина. Теперь приступим к разъяснению того, как был сконструирован второй, левый, фрагмент гаплофитиновой молекулы. Для этого была использована последовательность поистине замечательных в своей простоте реакций. Но все по порядку. На первом шаге японцы прибегли к давно и незаслуженно забытому стереоселективному присоединению к акрилатам по Д'Анджелису. Следует заметить, что хиральный амин использовался в стехиометрических количествах, и никто его не регенерировал, несмотря на нехилую стоимость.

[rashnikov]

Затем в несколько довольно простых стадий (енолизация, озонолиз, алкилирование тиоэфира) был получен макроциклический амин, с которым и произвели ту самую реакцию для любителей Манниха.

This allowed construction of an eleven-membered cyclic-amine macrocycle, which we cunningly used to form three smaller rings. The key to this was a highly diastereoselective Mannich reaction, and the mandatory Overman reference (this is an alkaloid synthesis, afterall…). [As a brief aid - the acid removes the ketal, freeing the ketone. Then the thiophenol removed the nosyl protecting group, reading the molecule for Mannich reaction under acidic conditions - the silica. The ethyl ester was removed in the course of this (probably the pot-carb), so TMS-diazomethane was used to re-esterify.]

[rashnikov]

Затем полученный трициклический продукт был трансформирован в индол несколькими простыми реакциями наращивания углеродной цепи и селективным восстановлением дигидро-бета-карболинового фрагмента по Нойори. Индол иодировали иодосукцинимидом и полученный иодид использовали для умеренно селективного конструирования хирального четвертичного центра алкилированием по Фриделю-Крафтсу в варианте с трифлатом серебра.

[rashnikov]

Еще три стадии, и мы получили

probably-quite-activated-sorta-bis-enamine

, претерпевающий при эпоксидировании предсказуемую перегруппировку:

[rashnikov]

Как после этого закончить синтез, уже было ранее показано Падва. Смотрите самый первый аттач.

[rashnikov]

Оказалось, что Элтон сломался именно на стадии хирального четвертичного атома углерода в индоле:

C-C forming reactions involving quat carbon very late in the synthesis are risky - imagine that you worked on this thing for five years, have few mg of the advanced intermediate to play with, and it just refuses to work and you will possibly never complete what you set out to do… The very last thing Jason did was some studies with a simplified model system, to find the conditions to do this step - and at one moment he even believed this step worked with the model before it turned out the structure of the assembled product was not quite right.

[rashnikov]

Один из рецензентов выразился так:

Beautiful. Even with protecting groups. I think it's not Baran time again yet.

[maks]

судя по письму которое он оставил не столько хиральный центр , сколько Кори был повинен
громкая была история, жаль парня
а синтез классный

[Cherep]

Картинки отсюда?
http://totallysynthetic.com/blog/?p=1870

[rombach]

Я продолжу комментировать полный синтез гаплофитина. ...

У меня тоже была мысль погуглить выражения рецензентов.
rashnikov, ссылки приводите на оригиналы для ваших переводов.

[rashnikov]

Картинки отсюда?
http://totallysynthetic.com/blog/?p=1870

Ага. А почему

[rashnikov]

Я продолжу комментировать полный синтез гаплофитина. ...

У меня тоже была мысль погуглить выражения рецензентов.
rashnikov, ссылки приводите на оригиналы для ваших переводов.

Вот то, что вы процитировали, это не есть перевод. "Я" - это именно я, Рашников К.В. Ну или Банхаммер, если так угодно. Почитайте тред на тоталлисинтетик более внимательно. Я его комментирую, исходя из следующих позиций: 1) никого из форумчан не забанили на Гугле, 2) я имею право так выражать свое отношение к достижениям японцев, как посчитаю нужным, пока это не нарушает правила конференции. Опять же посоветую сомневающимся почитать ИксБит.
ЗЫ. Кому-то помешал этот топик? Так снесите его туда, где кролик написал.

[rashnikov]

судя по письму которое он оставил не столько хиральный центр , сколько Кори был повинен
громкая была история, жаль парня
а синтез классный

Про Кори знаем, спасибо за моральную поддержку

[rombach]

...
Вот то, что вы процитировали, это не есть перевод. "Я" - это именно я, Рашников К.В. Ну или Банхаммер, если так угодно. Почитайте тред на тоталлисинтетик более внимательно. Я его комментирую, исходя из следующих позиций: 1) никого из форумчан не забанили на Гугле, 2) я имею право так выражать свое отношение к достижениям японцев, как посчитаю нужным, пока это не нарушает правила конференции. Опять же посоветую сомневающимся почитать ИксБит.
ЗЫ. Кому-то помешал этот топик? Так снесите его туда, где кролик написал.

Топик никому не мешает и обсуждения только приветствуются. Однако, мысль моя сводилась к тому, что при цитировании чужого источника хорошим тоном считается приводить на него ссылку. Несмотря на то, что никого из форумчан не забанили на Гугле. Откуда всем известно, что вы комментируете тред на тоталлисинтетик, а не некую статью, ссылку на которую, кстати, вы тоже забыли привести?

[rashnikov]

Ссылка в дайджесте на первой странице сайта. Я полагаю, все читают дайджесты .

[Marxist]

Разумеется, не все. Можно было бы сослаться хотя бы на дайджест.

[rashnikov]

What's a shame!

[rombach]

В дайджесте ссылка на статью, на тоталлисинтетик там ссылки нет.