O-ацилирование полифункционального гетероцикла

[Любитель_Манниха]

Уважаемые коллеги, как считаете, чем лучше этерифицировать по гидроксильной группе соединение, содержащее: гидроксил, карбонил, третичный азот. Кабонил и гидроксил торчат из циклогексановых колец, сопряжённых с бензольными, находятся рядом друг с другом. N-CH3 в алифатическом цикле. Кипятил в уксусном ангидриде, залил реакционную смесь водой, получил масло, которое и отдал на LCMS. LCMS показало массу [ M(исх) + 2M(CH3COO) ] +1. Т.е. по ходу образовалась ещё и четвертичная соль по азоту, что вроде для третичного циклического азота при действии УА нехарактерно...... Чем тогда её переводить в основание, чтоб эфир не развалить? Титровать? Пиридинчик поможет?.. Структуру к сожалению не рисую, т.к. на работе не стоят соотв. проги А завтра на недельку в отпуск Надеюсь, описания функц. групп достаточно Цель - получить эфир по гидроксильной группе, желательно уксусный или пропионовый.

[Cherep]

Если метод ионизации - электроспрей, то там разные аддукты ионов могут быть, с тойже уксусной кислотой.

[Любитель_Манниха]

Метод ионизации вроде как протонирование...

[Cherep]

Ну, вобщем, так оно и есть. Остаёется только както отделить ионы от неимоверного количества молекул растворителя и перевести ионы в "газообразное состояние" (о как!). Для этого и используется сильное электрическое поле с распылением струи раствора ионов, то есть "электроспрей".
Но один фиг. Ион [M+H+AcOH]⁺ образовываться может. Другое дело, что он похоже не соответсвует наблюдаемому... я в прошлый раз немного не догнал, о чём речь.

[ M(исх) + 2M(CH3COO) ] +1

"+1" - это что? заряд? или 1 атомная единица массы?

[Любитель_Манниха]

+1 это +масса протона
Да, электроспрей, посмотрел файл с данными =)

А масса получается: 1 (протон) + масса, соотв. образующемуся эфиру + масса CH3COO (без H)

[Любитель_Манниха]

Вот кстати это чудо-вещество.

[Cherep]

Блин, тема-то должна быть наверное названа "О-ацилирование"

Третичные спирты ацилирует в присутсвии DMAPa

[Любитель_Манниха]

Упс
Спасибо за инфу о ДМАП Вобщем-то основной вопрос, который меня волнует- могут ли протекать при добавлении ангидрида побочные процессы в значительной степени? В частности всё-таки ацилирование по азоту?

[Константин_Б]

... могут ли протекать при добавлении ангидрида побочные процессы в значительной степени? В частности всё-таки ацилирование по азоту?

Как вы это себе представляете? С элиминированием метила?

[iskariot]

Ничего побочного протекать не должно... Если четвертичная соль амина получается - подщелачивать карбонатом и все. Не думаю, что кратковременный контакт даже с щелочью как-то может повредить эстеру. Не так уж легко гидролизуются эфиры.

[Ra]

В нескольких темах на форуме затрагивались вопросы
о ДМАП, решил задать свой вопрос здесь.


Задача сводится к сшивке двух стерич. перегруженных, вторич-х спиртов дихлорангидридами алифатических кислот, например себациновой. В принципе мы ее решали и без ДМАПа кипечением в присутсвии CoCl2, но выход диэфиров около 30% и кипятить приходилось 2 дня. Мне удалось повысить выход до 50 %, при прикапывании дихлорангидрида в к спирту в CCl4 с ДМАП и Et3N.

Если не кипятить то даже через месяц выход не высокий. Главная роль ДМАПа сводится к образованию ацил(диметиламино)пиридинийхлорида, и в литературе часто указывают, что он образуется при пониженной темп-ре (в Реутове например -30 С)

По многим методикам хлорангидрид добавляют при пониж-ой темп-ре, а после медленно повышают по ходу реакции. Так вот, если этот пиридинийхлорид устойчив лишь при низких температурах, то при кипячении ДМАП не работает (хотя есть методы где и в кипящем хлороформе ведут)?

Каждая капля дихлорангидрида при попадании в раствор со спиртом, ДМАП и Et3N образует белую муть а после на стенках колбы большой налет осадка. Я не думаю, что это выделяющийся HCl связывается с Et3N, уж слишком много этого осадка, да по ТСХ диэфир появляется после нескольких часов кипячения. Если этот осадок - дихлорангидрида с Et3N, то может не добавлять вовсе Et3N?

Если я правильно понимаю, то ацил(диметиламино)пиридинийхлориды это солевые продукты и они плохо должны быть растворимы в CCl4?

[Serty]

Ну сударь, эк вы его жестоко Cherep дело говорит - с DMAP его и наверное даже без нагрева... может получится
А при таких жестких условиях наверняка пошли всякие рециклизации - без ПМР здесь не разберешься. Но по поводу того, что может произойти я привел ниже примерчик - эту реакцию мы пользовали. Проверено Так, что многое может произойти

[Ra]

Спирт представляет собой не полифункциональный гетероцикл, а похожий на стероидный каркас дитерпен со свободной карбоксильной группой (но она вообще инертна и не представляет особой опасности). Хотя судя по ТСХ много побочников, но количественно их немного. Как я уже упоминал без кипячения реакция идет очень медленно. Может кто-нибудь еще подобным образом жестко ацилировал спирты?

[Serty]

... стероидный каркас дитерпен со свободной карбоксильной группой (но она вообще инертна и не представляет особой опасности)...

Что-то не очень верится в ее инертность. Как минимум она должна давать смешанные ангидриды в таких условиях. Из-за стерической нагруженности спирта образование сшивки кислота-кислота маловероятна, но расходовать ацилирующий и нарушать стехиометрию это вероятно будет. Может все-же закрыть кислоту? Например TMS in situ? Чем нибдь вроде BSA...
Дитерпен абиетановый с COOH в 4 положении?

[Serty]

+1 это +масса протона
Да, электроспрей, посмотрел файл с данными =)

А масса получается: 1 (протон) + масса, соотв. образующемуся эфиру + масса CH3COO (без H)

Что-то всеже недопонимаю. Моно-Ас-производное дает [M+AcOH-H2O+H]+, но не +CH3COO... Соединение содержит 2 Ас, или произошло присоединение 2 АсОН Может лучше дать цифры

[Ra]

Дитерпен - бейрановый.


От карбоксильной тоже есть побочники - но их не так много, например, ангидридный макроцикл, когда два каркаса сами на себя замыкаются. Карбоксильная группа в дальнейшем нужна, хотелось бы обойтись без защитных групп.

[Serty]

От карбоксильной тоже есть побочники - но их не так много, например, ангидридный макроцикл, когда два каркаса сами на себя замыкаются. Карбоксильная группа в дальнейшем нужна, хотелось бы обойтись без защитных групп.

Поэтому я и рекомендую TMS попробовать - она отваливается при водной обработке. Но от побочных может помочь, если конечно не будет сажаться на спиртовой - я не очень представляюю себе насколько он стерически затруднен. Этот прием приходилось использовать при получении амида цефалоспориновой кислоты - с BSA до растворения кислоты, затем с хлорангидридом. Моно ли такое провернуть с гидрксикислотой не знаю, тем более гидроксил не третичный как я первоначально понял

[Ra]

Спасибо за ответы!
У нас TMSCl нету В принципе меня устраивает 50% выход, только делить на колонке тяжеловато. Попробую взять более разбавленный раствор и Et3N поменьше.

[Phobos]

ДМАП с триэтиламином в дихлорометане был бы действительно лучше, чем столь жесткие условия. Я бы вообще ожидал сразу элиминацию гидроксила/ацетата в сопряженную двойную связь.
Ацетат снять с амина лучше всего обычным бикарбонатом. А вообще сомневаюсь я, что он в реакции образуется.
А может ли образоваться смешанный ангидрид, схожий по устойчивости с уксусным?

[Formalinum]

Вот кстати это чудо-вещество.

Перевести в алкоголят и эквимольным хлорангидридом шарахнуть. Кетон у Вас неенолизирующийся.
P.S. Посмотрите в литературе по нарк. анальгетикам - задача ацилирования N-алкил-4-фенилпиперидинолов-4 уже решалась там неоднократно.