казалось просто: хлорангидрид с амином

[TARANTUL-0912]

Привет всем,
такая проблема
Согласно статье (дам ссылку если нужно), хлорангидрид бутантетракарбоновой кислоты, приготовленный предварительно из кислоты с тионилхлоридом,
провел реакцию с аспарагиновой кислотой НООС-СН2-СН(NH2)-СООН в присутствии пиридина (50гр Ц) (по методике выход за 90%)
Но вот продукт получился жидкий . Не смотря на отгонку пиридина под вакуумом.
может кто работал с подобным типом реакций, может основание поменять?
Сразу оговорюсь, как продукт нужна именно кислота - не соль, например, натрия или проч.
Буду очень признателен за советы

[Phobos]

А что это - бутантетракарбоновая к-та? Не встречал такой номенклатуры.

[TARANTUL-0912]

А что это - бутантетракарбоновая к-та? Не встречал такой номенклатуры.

зачем же так сразу?
Вот она милая: СН2(СООН)-СН(СООН)-СН(СООН)-СН2СООН

[Phobos]

Да, я таких зверей не встречал наяву:) Расскажите подробнее, какова цель. Заместить хлорами все 4 карбоксила в тетракислоте и потом каждый прореагировать с аминогруппой аминокислоты? Или менее брутально?
Пока что вижу следующие подвохи - из тетракислоты при добавлении тионилхлорида вполне могут образоваться циклические ангидриды.
Вообще сочуствую и надеюсь, что Вам не придется выделять из реакционной массы нечто липкое, до ужаса полярное и плохо растворимое, каким вполне могут быть такие вещества.

[chemist]

Да, я таких зверей не встречал наяву:) Расскажите подробнее, какова цель. Заместить хлорами все 4 карбоксила в тетракислоте и потом каждый прореагировать с аминогруппой аминокислоты? Или менее брутально?
Пока что вижу следующие подвохи - из тетракислоты при добавлении тионилхлорида вполне могут образоваться циклические ангидриды.
Вообще сочуствую и надеюсь, что Вам не придется выделять из реакционной массы нечто липкое, до ужаса полярное и плохо растворимое, каким вполне могут быть такие вещества.

Да, такой тетрахлорангидридик - вещь не приспособленная к жизни и все время будет сваливаться в циклический ангидрид:

Entry Name: 1,2,3,4-Butanetetracarboxylic acid, 9CI
Chapman Hall Number: CXC01-J
CAS Registry Number: 1703-58-8
Additional CAS Registry Number(s): 4373-15-3, 4534-73-0, 6536-86-3, 24261-13-0

Molecular Formula: C8H10O8
Molecular Weight: M 234.162.
Use/Importance: Cross-linking agent for cellulosic fibres and other polymers.
Hazard Toxicity: >>Eye irritant. LD50 (rat, orl) 1720 mg/kg.
RTECS Accession Number: >>EK6100000.
Supplier(s): Fluka 19035; Rare Chemicals Library S70622-1.

Variant: (2RS,3RS)-form
Chapman Hall Number: CXC02-K
CAS Registry Number: 4799-96-6
Synonym(s): (+/-)-form
Use/Importance: Used in manuf. of polymers.
Physical Description: Leaflets (H2O).
Melting Point: Mp 236-237 deg (slow heat).
Dissociation Constant: pKa 3.39 (25 deg).

Derivative: Tetra-Me ester
Chapman Hall Number: CXC03-L
CAS Registry Number: 30984-10-2
Molecular Formula: C12H18O8
Molecular Weight: M 290.269.
Physical Description: Needles (petrol).
Melting Point: Mp 63-64 deg.

Derivative: Dianhydride
Synonym(s): Tetrahydro[3,3'-bifuran]-2,2',5,5'-tetrone, 9CI
Chapman Hall Number: CXC05-N
CAS Registry Number: 6930-84-3
Molecular Formula: C8H6O6
Molecular Weight: M 198.132.
Physical Description: Leaflets (Me2CO).
Melting Point: Mp 198 deg.

Derivative: Diimide
Synonym(s): [3,3'-Bipyrrolidine]-2,2',5,5'-tetrone, 9CI
Chapman Hall Number: CXC07-P
Molecular Formula: C8H8N2O4
Molecular Weight: M 196.162.
Physical Description: Leaflets or needles (H2O).
Melting Point: Mp 320 deg (dec.).

Variant: (2RS,3SR)-form
Chapman Hall Number: CXC08-Q
CAS Registry Number: 4534-68-3
Synonym(s): meso-form
Physical Description: Needles or prisms (H2O).
Melting Point: Mp 189 deg.
Dissociation Constant: pKa 3.40.
Other Data: Forms monoanhydride of (+/-)-form at Mp.

Derivative: Tetra-Me ester
Chapman Hall Number: CXC09-R
Physical Description: Prisms or plates (H2O).
Melting Point: Mp 75-76 deg.

Derivative: Dianhydride
Chapman Hall Number: CXC11-M
CAS Registry Number: 17309-39-6
Physical Description: Cryst. (Ac2O).
Melting Point: Mp 248 deg (dec.).

Derivative: Tetraamide
Chapman Hall Number: CXC13-O
Molecular Formula: C8H14N4O4
Molecular Weight: M 230.223.
Physical Description: Leaflets (H2O).
Melting Point: Mp 310 deg (dec.).

References:
Aldrich Library of 13C and 1H FT NMR Spectra,1, 775C (nmr)
Aldrich Library of FT-IR Spectra, 1st edn.,1, 495A (ir)
v. Auwers, K et al.,Ber.,1894, 27, 1119 (synth)
Ingold, CK, J.C.S.,1921, 119, 348 (synth)
Alder, K et al.,Annalen,1949, 564, 96 (synth)
Nagao, R et al.,Acta Cryst. B,1971, 27, 569 (cryst struct)
Barnes, HA et al.,Acta Cryst. C,1996, 52, 731 (cryst struct, salt)
Lewis, RJ, Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials,8th edn., Van Nostrand Reinhold, 1992, BOU500

По-видимому тут надо ехать через активированные эфиры или, если не важна энантиомерная чистота - просто покипятить ее тетраметиловый эфир с аминокислотой в пиридине. Да, такие гидрофильные штучьки часто плохо кристаллизуются, для этого их очищают ионитами. В данном случае возможна сорбция продукта слабоосновным анионитом, десорбция летучим амином, потом отрывание амина от соли слабоосновным катионитом. Это повышает вероятность кристаллизуемости, но гарантии не дает и можно проморочиться пару недель (ионообменные процессы медленные и на низкиз концентрациях), но так и закристаллизовать. У нас одно похожее вещество после такого ионитного круга закристаллизовалось примерно через полтора года.

[TARANTUL-0912]

Да, я таких зверей не встречал наяву:) Расскажите подробнее, какова цель. Заместить хлорами все 4 карбоксила в тетракислоте и потом каждый прореагировать с аминогруппой аминокислоты? Или менее брутально?
Пока что вижу следующие подвохи - из тетракислоты при добавлении тионилхлорида вполне могут образоваться циклические ангидриды.
Вообще сочуствую и надеюсь, что Вам не придется выделять из реакционной массы нечто липкое, до ужаса полярное и плохо растворимое, каким вполне могут быть такие вещества.

Цель, как вы уже догадались, именно "Заместить хлорами все 4 карбоксила в тетракислоте и потом каждый прореагировать с аминогруппой аминокислоты".
По правде сказать, в методике использовалась колоночная хроматография. Я же по своей наивности (дело в том, что автора статьи знаю лично - в том то и был вопрос) предположил, что очиска на такой небольшой колонке 10 гр продукта представляется делом несколько преувеличенным: аспарагиновая кислота практически во всех доступных растоврителях растворяется плохо,- предположил, что достаточно будет простой экстракции, в частности, этанолом... Теперь пытаюсь переосадить, добавляя ацетон... но что-то не очень...

Кстати... на счет циклических ангидридов , неужели присутствие амина (аспарагиновой кислоты) и пиридина не будет способствовать образованию целевого продукта? По правде сказать, длительная выдержка при 60-70 гр Ц кажется не таким уж и безнадежным вариантом...

Параллельно попробую в качестве доказательства организовать анализ промежуточного хлорангидрида на галоген, но не знаю "доживет ли" такое соединение или нет. Нужно будет ждать еще как минимум неделю...

[Phobos]

Разница в том, что четыре хлорангидрида прореагируют с 4-мя аминогруппами и дадут 4 амидные связи. А два циклических ангидрида - только с двумя, образовав две амидные связи и оставив 2 карбоксила непрореагировавшими. Свободный карбоксил с амином просто так реагировать не станет.
Хотелось бы увидеть статью о приготовлении тетрахлорангидрида и методе его анализа.
Вдобавок реакция с ангидридом может быть нерегиоселективной, давая смесь продуктов.
Ну, еще источник возможных проблем - если в хлорангидриде остался HCl, он может протонировать аминогруппу, убивая ее нуклеофильные свойства.
Проблема еще в том, что с подобной схемой синтеза невозможно "догнаться" - если вдруг непрореагировал один-два карбоксила на тетракислоте, потом невоможно будет их вновь активировать и превратить в амиды - аспарагиновые карбоксилы помешают сделать это селективно.
Я бы сделал так: аспарагин превратил бы в дибензиловый эстер. Теперь можно взять тетракислоту, покипятить с тионилом по процедуре, провести реакцию. Во первых, соединение будет гораздо менее полярным и водорастворимым. Во-вторых, можно будет провести анализ на количество амидных и карбоксильных групп. Если остались свободные карбоксилы, можно опять попробовать перевести их в хлориды или активированные эстеры и по новой прореагировать с защищенным аспарагином. И только потом, убедившись, что все 4 амидные связи получены, почистить хорошенько вещество и снять бензилы гидрогенацией.

[Phobos]

Да, кстати, забыл отметить - это совсем непростой синтез с точки зрения чистоты реакции и выделения продукта.
Можно, кстати, целенаправленно пойти через циклический диангидрид (думаю, он образуется простым нагреванием с ацетангидридом). Прореагировать, получить два амида, в мягких условиях перевести оставшиеся два карбоксила в хлориды и т.д.
какая, кстати, цель - просто пока получить вещество или уже разработать схему дешевого производственного синтеза?

[TARANTUL-0912]

Спасибо за соображения
цель - просто пока получить вещество
В статье по анализу тетрахлорангидрида нет ничего, естъ толъко анализ готовой кислоты: ЯМР, элементный, титрование готовой октакислоты – все ОК “без шума и пыли” Наделе же … аспирантка защитиласъ и укатила, профессору по барабану, лабжурнал пропал… А это соединение исходное в моей работе…
Поэтому буду у вас просить совета по поводу получения метиловых эфиров бутан-1,2,3,4-тетра карбоксила и бензиловых эфиров аспарагиновой кислоты, чтобы параллельно опробобовать и эти пути

[Phobos]

По идее, метиловый эфир должен образоваться при тупом кипячении кислоты в метаноле с добавлением серной к-ты, достаточного количества, чтоб связать воду и сделать кислую среду. Ну, скажем 10 г к-ты, 200 мл метанола, 10 мл к-ты.
Дибензиловый эфир - надо смотреть методику. По идее, можно взять 1.1 экв. п-толуилсульфок-ты, толуол, бензиловый спирт и кипятить с Дин-Старком. Или кислоту в ДМФ с избытком K2CO3 погреть с бензил бромидом. Как-то так...
А вообще, мне кажется странным, что вещество содержащее 8 карбоксилов и 4 амидные связи, поддается хроматографии. Какие там условия? Я недавно работал с трипептидом на основе орнитина и глицина, замучился выделять.

[TARANTUL-0912]

А вообще, мне кажется странным, что вещество содержащее 8 карбоксилов и 4 амидные связи, поддается хроматографии. Какие там условия? Я недавно работал с трипептидом на основе орнитина и глицина, замучился выделять.

В статье элюент: ДХМ:ацетон:вода (1:2:0.5) на силикагеле но я этой порнографией (в смысле, хроматографией) еще не занимался... Во всех этих вещах и по отдельности и вместе взятых при упаривании получается "размазня"...

[TARANTUL-0912]

Да, такой тетрахлорангидридик - вещь не приспособленная к жизни и все время будет сваливаться в циклический ангидрид:

Спасибо, а можно ссылочку на эту замечательную реакцию?

А то я потихоньку от статьи, по которой работаю, начинаю все громче и громче скрипеть зубами:
другой компонент исследований получался окислением первичного спирта реагентом Джонса до кислоты. У меня получилась пленка, нерастворимая почти во всех обычных жидкостях. А по статье - жидкость (как и исходный спирт) Смотрю а джонс в статье вместо избытка взят в большом недостатке, следовательно, реакция проведена не до конца... не то что до альдегида... весь спирт даже не должен прореагировать ... и ...вся ветка синтеза идет по другому пути... А мне нужно сравнивать свои продукты с с теми что в статье.... ... вот теперь жду когда шэф из отпуска восстанет... попытаюсь фактами убедить...

Поэтому, если можно, прошу у вас ссылочку на реакцию образования ангидридов из кислот подобной бутан-1,2,3,4-тетракарбоновой... Пожалуйста ...я порылся немножко не нашел...

[Phobos]

Ну, например сукциновая кислота при нагревании с ацетангидридом буквально за час полностью закрывается в циклический ангидрид. Прочие водоотнимающие реагенты должны действовать так же. Но я скорее думаю, что цикл образуется на стадии варки с тионилхлоридом, если же как-то получится создать тетрахлорид, то сам по себе в ангидрид он уже не закроется.

[Ventura]

Метиловый эфир можно попробовать еще проще получить.
Взять кислоту в избытке сухого метанола и потихоньку прикапывать тионилхлорид.
Если не возьмет, добавить немного избытка тионила и покипятить.

А метиловый эфир должен быть достаточно реакционоспособным. Во всяком случае попробовать можно.

[Serty]

...Я бы сделал так: аспарагин превратил бы в дибензиловый эстер. Теперь можно взять тетракислоту, покипятить с тионилом по процедуре, провести реакцию. Во первых, соединение будет гораздо менее полярным и водорастворимым. Во-вторых, можно будет провести анализ на количество амидных и карбоксильных групп. Если остались свободные карбоксилы, можно опять попробовать перевести их в хлориды или активированные эстеры и по новой прореагировать с защищенным аспарагином. И только потом, убедившись, что все 4 амидные связи получены, почистить хорошенько вещество и снять бензилы гидрогенацией.

Вот это правильный подход Вообще ацилирование аминокислот без защиты карбоксилов вещь простая только на бумаге, и не всегда удается это проделать чисто. Помню, что у нас даже в простых случаях была куча побочных - дипептидов, трипептидов и т. п. Основное то конечно было то, что нужно, но почистить его было сложно. Это происходит из-за образования смешанных ангидридов. А уж аспартат... с 2 карбоксилами, которые кстати тоже могут давать ангидрид.

[TARANTUL-0912]

Спасибо огромное всем, кто ответил Chemist, Phobos, Ventura, Serty!!!
Все так и получилось, как вы говорили: вместа Хлорангидрида - ангидриды... и тд и тп

[chemist]

Все так и получилось, как вы говорили: вместа Хлорангидрида - ангидриды... и тд и тп

И как теперь, кирдык проекту? Надо прорываться!!! По варианту, например, который предложил Phobos (гидрофобный), лично я бы пошел по гидрофильному (через иониты).