Устойчивость сульфамидов при действии алкоголятов

[in situ]

Подскажите, как ведут себя вторичные сульфамиды в ходе продолжительного и довольно жаркого общения с этилатом натрия? Вроде как считается, что в щелочах они устойчивы и гидролизуются только с серной и подобной им...
В литературе нашел только несколько строк из Общей Орг. Химии Т.5 - но как то малоубедительно: то у них амин отваливается.. а то вдруг C-SO2 связь рвется....Чему верить?

[Cherep]

АФАИК, там образуется N-анион, он то зело устойчив к гидролизу.
Это (простая) компиляция из литературы по использованию safety-catch linkers в твёрдофазном синтезе.

[pH<7]

"Вторичные" -- имеется в виду из вторичных аминов? Тогда... тогда там даже два N-аниона образуется!

[in situ]

Короче дело было так: варил тут одну корягу - сначала поженил 2-хлор,4-метил, 6 -хинолинсульфохлорид с этиловым эфиром 4-пиперидин карбоновой кислоты. Получился симпатичный беленький такой сульфамид.

ЖХ 1п-все нормально. Высушил хорошенько. И давай хлор этилатом натрия замещать. Замесил свою корягу с трехкратным избытком С2H5ONa. Покипятил это дело 4 часа. Ну, думаю, хватит-теперь пора сложный эфир рушить. И сразу one pot - плеснул водички, щелочи еще 2 моля для верности и покипятил до одури еще пару часиков.
Все, думаю, теперь можно собирать кайфы! Душу щелочь уксусом и ..о чудо!- целый стаканище розовой сметаны. Скорей сметану на тсх. А там.. (( ТРИ пятна!!! ТРИ!!!
Да что за фигня .. откуда три то??? Может быть исходник остался? Хватаю банку с исходником этим чертовым, гидролизую эфир, ТСХую. И опять не попал! нет его в этой розовой сметане! Теперь вопрос к уважаемым знатокам: что ТАМ такое могло получится? Уже голову сломал, теперь уже грешу на то что сульфамид рухнул....

[pH<7]

2-EtO-хинолин в хинолон, и хинолон тоже порвался?

[in situ]

Вряд ли... этокси группу назад гидроксид-ионом уже не вытеснишь....

[pH<7]

Вроде можно, если постараться... а вы старались!

Я бы на месте такого сульфамида был стабилен к щёлочи, потому что нет механизма распада -- координационно-насыщенная да ещё стерически нагруженная сера не признаёт никаких нуклеофилов. Ангидрид трифторметансульфокислоты водой (Tf2O) не гидролизуется.

Упд. Но для N-Ts-гетероциклов (напр. индол) всё-таки щёлочь работает. Условия не помню.

[in situ]

Спасибо огромное за ссылку.. Судя по их неимеющей исключений таблице сульфамид и в щелочи водной и в этилате должен был устоять...Хотя в некоторых обзорах утверждают, что не всегда...Например Chem Rewievs, 1959 v59, 1077-1103. Правда саму статью не видел (а жаль!) она идет как ссылка из Общ.Орг.Химии т.5 стр531

[Serty]

А пятна по поведению эфиры или кислоты? Может просто набор эфир-кислота и хлор-этокси-гидрокси... 6 вариантов все-же А что за исходник вы проверяли - изонипекотат, или хинолин?

Что касается гидролиза сульфамидов, есть специфический случай при использовании Ns-защиты:

В норме для снятия используют RS-, но и алкоголяты тоже работают, особенно если постараться Проверено... Но мне сомнительно - достаточна ли низка электронная плотность у хинолина для такого механизма...

[S324]

зря ты так поспешил! анализируй по порядку.
Когда я менял такие хлоры с алкоголятами, то иногда наблюдал переалкилирование с кислорода на азот! в метаноле и этаноле с приличными выходами! (даже рентген сняли , а потом ИК записали )

[chemist]

Как по мне, то задача вообще не имеет решения . Эт все равно, что омылить щелочью сложноэфирную группу, не затронув хлорангидридной, присутствующей в той же молекуле . Видать, милок, из-за праздников стратегия-то того, совсем разладилась, бывает .

[Phobos]

Во-первых, близки ли точки на ТСХ и одной ли они породы?
Если замещение хлора прошло не до конца, может ли после добавления воды на его место стать гидроксил?
Я знаю, что ВОС-амиды в циклических структирах иногда дают два изомера из-за отсутствия флипа на азоте. Если в щелочных условиях произошла эпимеризация альфа к сложноэфирной группе, то вполне возможно потом также после гидролиза получить и две эпимерные кислоты.
А вообще, конечно, так не работают. Первую стадию надо было отследить на ТСХ до завершения. Кипятить сразу с избытком щелочи тоже не следовало. Сперва покрутить при комнатной с двумя эквивалентами, если не идет - то постепенно повышать температуру и добавлять еще щелочь.

[pH<7]

Чтобы где-то произошла эпимеризация, там должен сначала быть хиральный центр!

[Phobos]

Чтобы где-то произошла эпимеризация, там должен сначала быть хиральный центр!

Это неверно. Если у нас имеется циклогексан с двумя этоксикарбоксилами в положении 1,4 - то хиральных центров нет, ибо молекула имеет плоскость симметрии. Тем не менее эпимеризация в каждом атоме альфа к карбоксилу вполне возможна, с образованием двух диастереомеров, цис и транс. Здесь, возможно, второй изомер получается из-за отсутствия флипа на азоте.

[Serty]

Чтобы где-то произошла эпимеризация, там должен сначала быть хиральный центр!

Это неверно. Если у нас имеется циклогексан с двумя этоксикарбоксилами в положении 1,4 - то хиральных центров нет, ибо молекула имеет плоскость симметрии. Тем не менее эпимеризация в каждом атоме альфа к карбоксилу вполне возможна, с образованием двух диастереомеров, цис и транс. Здесь, возможно, второй изомер получается из-за отсутствия флипа на азоте.

Флип на сульфамидном азоте проходит легко, в отличие от амидного - C-S связь длиннее. Да и последний часто дает два изомера на NMR, но очень редко это может наблюдаться на ТСХ. Только для очень затрудненных аминов - я наблюдал это для амида 2-фенилпирролидина и хинолин-5-карбоновой кислоты, если правильно помню.. Да и то не на ТСХ(не смотрели), а на HPLC поделились.

[Phobos]

Мне казалось, что два амидных изомера на ПМР - это из-за отсутствия вращения вокруг амидной связи. Наблюдается довольно часто. А дополнительное разделение из-за отсутствия флипа - это нечто другое. Таки довольно редкое явление. Сам видел пару раз в статьях о ВОС-защищенных производных пролинола, но не помню на чем они делились - ПМР, ТСХ или HPLC.

[Serty]

Мне казалось, что два амидных изомера на ПМР - это из-за отсутствия вращения вокруг амидной связи. Наблюдается довольно часто. А дополнительное разделение из-за отсутствия флипа - это нечто другое. Таки довольно редкое явление. Сам видел пару раз в статьях о ВОС-защищенных производных пролинола, но не помню на чем они делились - ПМР, ТСХ или HPLC.

Может и разные... но сходные явления. В практиче как-то особо не задумывался - двоится и все Но для сульфамидов не припомню. Хотя не исключаю, что тоже встречается. А вот амиды вторичных аминов в ПМР - жуть, или двойной набор или все такое широкое. Хотя если поприпоминать. то некоторые странности в спектрах для 4-метилпиперидина наблюдаются даже для N-алкильных. Правда может это из-за протонирования.
Впрочем, вряд ли у in situ было это, скорее реакция пошла несколько дальше чем предполагалось

[in situ]

Во-первых, близки ли точки на ТСХ и одной ли они породы?
Если замещение хлора прошло не до конца, может ли после добавления воды на его место стать гидроксил?

Скорей всего так и произошло. сделал тсх еще раз :

А насчет

А вообще, конечно, так не работают. Первую стадию надо было отследить на ТСХ до завершения.

Отследить первую стадию не удалось... Пробовали ТСХовать, но эфиры 2-Cl, 2-OEt, 2-OiPr, 2-OH отказались делится.

По всей видимости сульфамиды и их отношения с щелочами тут не причем.. Банально недожарил, а потом гидролиз в слишком жестких условиях.. вроде как все объясняется .. Кроме верхнего пятна.... Правда от него откристаллизовался, но примесь гидрокси хинолина так и тянется .

[Serty]

Прошу прощения, но что-то вы похоже напутали: Если 1 это гидрокси-кислота, то почему она идет выше хлорхинолина? И хлорхинолин - это этиловый эфир иеется ввиду( EtO...Cl)?

[pH<7]

Да-да, Serty скор и стремителен, не успел.
Может это обратная фаза?