прошу высказать мнение о возможности протекания реакций

[SweetBamboleo]

DB.png

условия ст.1: метилат натрия в б/в этилац, нагрев., выход высокий
условия ст.2: DMF-DMA, dimethylbenzene 140 *С, отгон МеОН, Guanidinium nitrate + NaOH, IPS. yeld 60%

[Phobos]

На первой стадии что-то непонятное, если перевод верен, то там не кетон получается, а просто делают трансэстерификацию какого-то сложного эфира на метиловый.
Чтоб получить кетон, берут иногда кислоту с двумя эквивалентами метил-лития, тогда получается кетон. Проверьте правильность перевода. Но такую реакцию явно не делают в этилацетате. Тут тоже есть возможность, что этилацетат добавили только на стадии экстракции, а реакция шла в чем-то инертном.
На второй стадии написано, что выделяется метанол, так что возможно, что ошибка в нарисованной структуре, и там на самом деле не кетон, а метиловый сл. эфир.
Тогда получается, что на первой стадии гуанидин дает амидную связь вместо эфирной, затем откуда-то берутся еще два углерода (теоретически только из диметилацетамида) и замыкаются в кольцо гетероцикла через амидный углерод?

[ChemNavigator]

Скорее всего на второй стадии под DMF-DMA имеется в виду диметилацеталь диметилформамида (аналог ортоэфира), который с метилкетоном даёт Ar-CO-CH=CH-OMe, а он уже конденсируется с гуанидином.

[SweetBamboleo]

На первой стадии что-то непонятное, если перевод верен, то там не кетон получается, а просто делают трансэстерификацию какого-то сложного эфира на метиловый.
Чтоб получить кетон, берут иногда кислоту с двумя эквивалентами метил-лития, тогда получается кетон. Проверьте правильность перевода. Но такую реакцию явно не делают в этилацетате. Тут тоже есть возможность, что этилацетат добавили только на стадии экстракции, а реакция шла в чем-то инертном.
На второй стадии написано, что выделяется метанол, так что возможно, что ошибка в нарисованной структуре, и там на самом деле не кетон, а метиловый сл. эфир.
Тогда получается, что на первой стадии гуанидин дает амидную связь вместо эфирной, затем откуда-то берутся еще два углерода (теоретически только из диметилацетамида) и замыкаются в кольцо гетероцикла через амидный углерод?

Screenshot_20241221_153344.jpg

Перевод определённо верный. 甲醇鈉 - метилат натрия.
1.
In reaction flask, add N-[3-[5-ethyl formate-2-(tertiary butyl)-4-thiazolyl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzene sulphonamide (6.0g, 12mmol), sodium methylate (0.81g, 15mmol) and anhydrous ethyl acetate 50mL. Stirring at room 1 hour, is warming up to 80 ℃, back flow reaction 5 hours, cooling, standing 12 hours of room temperature. Add water 100mL, under stirring, add concentrated hydrochloric acid 50mL, be warming up to backflow, react 4 hours. TLC detection reaction completes. With 2M sodium hydroxide, regulate pH to 9-10. With chloroform extraction 3 times, merge organic phase, anhydrous sodium sulfate drying, vacuum distillation recovered solvent, obtains product N-[3-(the 5-ethanoyl-2-tertiary butyl-4-thiazolyl)-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzene sulphonamide (VIII) 5.4g.
2.
In reaction flask, add N-[3-(the 5-ethanoyl-2-tertiary butyl-4-thiazolyl)-2-fluorophenyl]-2; 6-difluorobenzene sulphonamide (5.4g; 11.5mmol), N-dinethylformamide dimethylacetal (DMF-DMA) (2.74g; 23mmol), with dimethylbenzene 50mL, be warming up to 140 ℃. Every approximately 4 hours, the methyl alcohol of generation is distilled out to reaction system, altogether approximately need to react 24 hours, TLC detection reaction finishes. Cooling, adds normal hexane 40mL, has yellow solid to produce, and filters, after gained solid drying, add Guanidinium nitrate (1.36,11.5mmol), sodium hydroxide (0.46g, 11.5mmol) and propyl carbinol 50mL, be warming up to 120 ℃, react 12 hours, TLC detection reaction completes. Cooling, there is crystal to separate out, slowly crystallization is 3 hours, filters. Filter cake water is washed and starched, and filters, is dried, and obtains off-white color solid Da Lafeini (I) 3.58g, yield 60%.

[SweetBamboleo]

На первой стадии что-то непонятное... - ДА
На второй стадии написано, что выделяется метанол, так что возможно, что ошибка в нарисованной структуре, и там на самом деле не кетон, а метиловый сл. эфир.

исходник - этиловый сложный эфир. Превращение в метиловый эфир с метилатом натрия не имеет смысла, скорее всего. Получить кетон из сложного эфира по реакции с метилатом в этилацетате - похоже на больную фантазию....

[Phobos]

У нас сперва имелось нечто, именуемое N-[3-[5-ethyl formate-, а после первой стадии одо стало именоваться N-[3-(the 5-ethanoyl-
То есть таки получили ацетил-замещение из сл. эфира.
Причем реакция требует кипячения сперва в основной, потом в кислотной среде. И еще там имеется кислый сульфонамидный протон, который ухитряется ни с кем не прореагировать в виде аниона.
Если на второй стадии добавляется не два углерода, а один, то это однозначно ацетил, который проходит иминную конденсацию по карбонилу и альдольную по метилу.
А есть возможности поискать по СФ другие способы синтеза вещества в середине схемы, с кетоном?

[Phobos]

Так...а если там идет присоединение этилацетата с образованием Ar-CO-CH2-CO2Et, а потом декарбоксиляция?

[SweetBamboleo]

не знаю, увы...

[Phobos]

Ну, теоретически мы можем получить на этилацетате анион, который атакует сложный эфир Ar-CO2R с получением Аr-CO-CH2-CO2Et. Неясно, почему получившийся активный метилен не реагирует дальше - видимо, из-за стерики. Такой механизм - единственное логичное объяснение. Кипячение с кислотой - классика декарбоксиляции.

[SweetBamboleo]

Ну, теоретически мы можем получить на этилацетате анион, который атакует сложный эфир Ar-CO2R с получением Аr-CO-CH2-CO2Et. Неясно, почему получившийся активный метилен не реагирует дальше - видимо, из-за стерики. Такой механизм - единственное логичное объяснение. Кипячение с кислотой - классика декарбоксиляции.

Вы допускаете что китайцы написали правду в патенте? С какой вероятностью?

[Phobos]

Допускаю. Вообще, в патентах обычно пишется не полная лажа, а полуправда. Скажем, "забыли" написать, что метоксид надо сперва осторожно добавить при -20 в течение часа (просто пример из головы). А так - думаю, что обычно около 60-70% это правда полностью, еще 15-20% это полуправда или с опущенными деталями, а полная лажа - процентов 10-20%.
PS. Посмотрел кратко сайфандер - это известная реакция, делают и с другими основаниями типа силазида, или вообще на всяких хитрых алюмосиликатных катализаторах.

[ximi]

Это похоже на лекарство от Гепатита С типа ингибитора NS5B

[ximi]

Вы допускаете что китайцы написали правду в патенте? С какой вероятностью?

70-80% в патентах пишут ерунду.
Заведомо это зная !
Особенно когда касается дорогих и современных лекарств !
1-2 стадии будут с подвохом.

[ximi]

условия ст.1: метилат натрия в б/в этилац, нагрев., выход высокий

Не будет работать. Кетона там не будет 100%

[LexxV]

Схема вполне рабочая. Но могут быть экспериментальные нюансы.

Screenshot_20241221_153344.jpg
Перевод определённо верный. 甲醇鈉 - метилат натрия.
1.
In reaction flask, add N-[3-[5-ethyl formate-2-(tertiary butyl)-4-thiazolyl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzene sulphonamide (6.0g, 12mmol), sodium methylate (0.81g, 15mmol) and anhydrous ethyl acetate 50mL. Stirring at room 1 hour, is warming up to 80 ℃, back flow reaction 5 hours, cooling, standing 12 hours of room temperature. Add water 100mL, under stirring, add concentrated hydrochloric acid 50mL, be warming up to backflow, react 4 hours. TLC detection reaction completes. With 2M sodium hydroxide, regulate pH to 9-10. With chloroform extraction 3 times, merge organic phase, anhydrous sodium sulfate drying, vacuum distillation recovered solvent, obtains product N-[3-(the 5-ethanoyl-2-tertiary butyl-4-thiazolyl)-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzene sulphonamide (VIII) 5.4g.

Здесь сперва идет конденсация Кляйзена с образованием бета-кетоэфира. Потом при кислой обработке реакционной смеси происходит гидролиз эфира и декарбоксилирование. Подход довольно стандартный. Единственно, может пострадать фтор в дифторбензол сульфамидном фрагменте, заместиться частично на метилат. Возможно стоит реакцию с гидридом или трет-бутилатом проводить и не в чистом этилацетате.

In reaction flask, add N-[3-(the 5-ethanoyl-2-tertiary butyl-4-thiazolyl)-2-fluorophenyl]-2; 6-difluorobenzene sulphonamide (5.4g; 11.5mmol), N-dinethylformamide dimethylacetal (DMF-DMA) (2.74g; 23mmol), with dimethylbenzene 50mL, be warming up to 140 ℃. Every approximately 4 hours, the methyl alcohol of generation is distilled out to reaction system, altogether approximately need to react 24 hours, TLC detection reaction finishes. Cooling, adds normal hexane 40mL, has yellow solid to produce, and filters, after gained solid drying, add Guanidinium nitrate (1.36,11.5mmol), sodium hydroxide (0.46g, 11.5mmol) and propyl carbinol 50mL, be warming up to 120 ℃, react 12 hours, TLC detection reaction completes. Cooling, there is crystal to separate out, slowly crystallization is 3 hours, filters. Filter cake water is washed and starched, and filters, is dried, and obtains off-white color solid Da Lafeini (I) 3.58g, yield 60%.

На первой стадии делают превращение R-CO-CH3 -> R-CO-CH=CH-NMe2, продукт не очищают и на второй циклизуют в аминопиримидин. Тоже стандартный подход. Но, возможно, в реакции с DMF-DMA не стоит греть так высоко, плюс, кажется, что в диметилбензоле ни исходник, ни продукт не растворимы могут быть.

В целом, сама схема выглядит рабочей, да и методики какго-то сильного подозрения не вызывают. Но нюансы, скорее всего, могут всплыть.

[maks]

+1 фторы возможно лабильные если есть метод защитить сульфамид ,может какой силильной группой
то MeMgJ даст метиловый кетон ,

[Phobos]

Там метилата остается каталитическое количество, потому что идет полная депротонация сульфамидного протона.
Это лекарство антираковое
Dabrafenib, sold under the brand name Tafinlar among others, is an anti-cancer medication used for the treatment of cancers associated with a mutated version of the gene BRAF.[2] Dabrafenib acts as an inhibitor of the associated enzyme B-Raf, which plays a role in the regulation of cell growth.
В немецкой версии вики, кстати, есть альтернативная синтетическая схема.

[Nickolas]

Там метилата остается каталитическое количество, потому что идет полная депротонация сульфамидного протона.

Для реакции Кляйзена нужно эквивалентное количество основания, так что с его количеством наврали.

Неясно, почему получившийся активный метилен не реагирует дальше - видимо, из-за стерики

Это обычно не проблема, проблема тут в другом: в этилацетате пойдет конденсация с образованием ацетоуксусного эфира, а не продукта, как на схеме. Для того, чтобы получить продукт, надо сперва получить анион этилацетата с NaHMDS или с LDA на минусах, а потом реагировать его с тем эфиром.

[SweetBamboleo]

PSX_20241221_204841.jpg

Это один из альтернативных путей синтеза. Тут тоже образуется кетон из сл.эфира. Но эта реакция достоверная 100%

[Jokermaniak]

Вы вот все всерьез сейчас обсуждаете синтез из китайского патента?