прошу высказать мнение о возможности протекания реакций

[Jokermaniak]

PSX_20241221_204841.jpg
Это один из альтернативных путей синтеза. Тут тоже образуется кетон из сл.эфира. Но эта реакция достоверная 100%

Ну так это совсем другая реакция. Мне очень нравится их способ написания LiHMDS, кстати.

[pirazol]

Вы вот все всерьез сейчас обсуждаете синтез из китайского патента?

Вроде последняя реакция описана и в патенте Novartis(WO2014/66606, 2014, A2). А это свицарская контора))). И загрузки там сотни грамм. И выход хороший - 88%.

[Phobos]

Если это уникальная реакция, которая встречается только у китайских товарищей, это одно. А если СФ находит пару десятков таких реакций на разных системах, то все не так плохо.

[Phobos]

Для реакции Кляйзена нужно эквивалентное количество основания, так что с его количеством наврали.

Метоксид вообще не может полностью депротонировать этилацетат, так что тут механизм другой. Количество метоксида в реакции вообще не меняется, так как после конденсации уходит MeO-

Проблема тут в другом: в этилацетате пойдет конденсация с образованием ацетоуксусного эфира,

Видимо, ArCO2Me более активный электрофил, чем этилацетат.

[Jokermaniak]

Вы вот все всерьез сейчас обсуждаете синтез из китайского патента?

Вроде последняя реакция описана и в патенте Novartis(WO2014/66606, 2014, A2). А это свицарская контора))). И загрузки там сотни грамм. И выход хороший - 88%.

Последняя реакция вопросов и не вызывает, я пиколиллитий к сложным эфирам присоединял и не сомневаюсь в том, что это работает.

[Phobos]

А вот меня как раз она настораживает. Пиколил-литий должен по идее при добавлении немедленно депротонировать кислый сульфонамидный протон и потерять всю свою нуклеофильность. Во вторых, на том же кольце есть активированный хлор, который по идее должен заместиться еще на стадии образования аниона. Мне трудно поверить, что сложный эфир более активный электрофил, чем имидный хлор.

[pirazol]

1.jpg

1.jpg

[Phobos]

Ага, они берут два эквивалента пиколил-лития и три эквивалента основания - один как раз идет на депротонацию сульфонамида.
Так себе процедура с точки зрения экономичности.

[Nickolas]

Метоксид вообще не может полностью депротонировать этилацетат, так что тут механизм другой.

А ему и не надо его полностью депротонировать. Классическая конденсация Кляйзена, которая описана во всех старых практикумах, как раз проводится с алкоголятами.

Количество метоксида в реакции вообще не меняется, так как после конденсации уходит MeO-

Меняется. Образовавшийся бета-кетоэфир нейтрализует эквивалент основания, так как он намного более кислый, чем EtOAc или метанол..

Видимо, ArCO2Me более активный электрофил, чем этилацетат.

Сомнительно, что этот ароматический эфир будет более активным в этой реакции, к тому же в таком диком избытке этилацетата.

[ChemNavigator]

Сомнительно, что этот ароматический эфир будет более активным в этой реакции, к тому же в таком диком избытке этилацетата.

в этилацетате пойдет конденсация с образованием ацетоуксусного эфира, а не продукта, как на схеме.

Не исключено, что он там и образуется, но потом переводится в нужный продукт, см. https://www.orgsyn.org/demo.aspx?prep=CV3P0379

[Phobos]

Меняется. Образовавшийся бета-кетоэфир нейтрализует эквивалент основания, так как он намного более кислый, чем EtOAc или метанол..

Они вначале берут соотношение 15-12 ммол, но я думал, что 12 ммол целиком уходит на депротонацию кислого сульфонамида. Но видимо, его кислотность близка к кислотности активного метилена, и ее хватает для продолжения реакции.
В СФ есть и реакции, где сразу берут 2 экв. NaOMe или t-BuOK, и выходы там 90-100%. Вопрос, не заместятся ли в нашем случае фторы на кольце.

[maks]

любопытно, в оригинальном переводном патенте выход примерно 90% на первом этапе. Если это таки Кляйзен, то по сравнению с процедурой из Орг Синтеза (на простейших реагентах) любезно выложенной коллегой ChemNavigator-
Это какие-то олимпийкие рекорды . И так весьма объемный субстрат интуитивно не очень хочется кляйзенить, но 90% по сравнению с ethyl benzoylacetate (50–55% based on the ethyl acetoacetate).

[SweetBamboleo]

Коллеги, поясняю первопричину, побудившую обратиться с вопросом. Вы верно определили целевую структуру - противораковой субстанции. Дело в том, что в оригинальном патенте, атом хлора во 2-м положении пиримидинового цикла, замещается на аминогруппу по реакции аммонолиза. При этом используется реактор высокого давления и аммиак; выход же целевого продукта - не превышает 50%, разделение продуктов реакции - препаративная хроматография.
Понятное дело, данный процесс неэкономичен и сопряжён с технологическими трудностями, при масштабировании хотя бы до 500 г.
Поэтому ищутся альтернативные варианты.
Тратить время и деньги на тестирование китайского патента, который изначально выглядит крайне сомнительно - не очень хочется.
В целом, азиатско-индусские патенты и способы синтеза, при проверке приводят к необходимости подбирать условия самостоятельно и служат (иногда) лишь наводкой на схему синтеза.

[maks]

Нет, ну хлор замещать аминолизом это тяжко, но есть такой реагент
CAS 108-52-1, 4-methylpyrimidin-2-amine
в BLD 500gr -234 $

можно подумать о нем как о синтоне , он не литиируется с LiHMDS как нибудь защититив водороды амина чем ниудь объемным типа тритила ?

[Phobos]

Странно, а пиримидиновый хлор настолько неактивный, что нужен реактор высокого давления?
Да, в таком случае использование синтетического блока с уже внесенным амином выглядит разумно. Может даже каплинг пойдет через дианион, просто с двумя экв. силазида или ЛДА, без защиты амина.

[maks]

Да, дианион это интересно ! если оно сработает

[sidhar]

В свое время отказался от дабра, большого реактора нет, а азиатские альтернативы не понравились, не рискнул.