Новости химической науки > Органический дайджест 56

В сегодняшнем выпуске дайджеста циклопропановый фрагмент увеличивает стабильность пролекарства; катализируемое медью 1,2-двойное аминирование 1-гало-1-алкинов; фенильные катионы для установления взаимоотношений нуклеофильность-электрофильность; подход к органокатализируемой деароматизации и катализируемые никелем трехкомпонентные сочетания.

Нередко для возможности перорального использования определенных терапевтических соединений они модифицируются сложноэфирной группой. Продукты такой модификации, так называемые пролекарства [prodrugs], отличаются большей стабильностью в физиологических условиях и превращаются в терапевтически активные формы в результате процессов гидролиза в кислой среде желудка или щелочной среде кишечника. Например, противовирусный препарат валацикловир [valacyclovir], представляет собой сложный эфир L-валина и ацикловира [acyclovir].

Рисунок из Org. Lett., DOI: 10.1021/ol702892e

Новые результаты показывают, что увеличение стабильности пролекарств может быть достигнуто за счет использования сложных эфиров циклопропанкарбоновых кислот [1].

Исследовательская группа Джеймса МакКарти (James R. McCarthy) из Университета Калифорнии обнаружила, что сложные эфиру циклопропанкарбоновой кислоты отличаются гораздо большей стабильностью, чем родственные им по структуре сложные эфиры. Возможно, стабильность достигается благодаря эффекту гиперсопряжения. Получив сложный эфир ацикловира и циклопропанкарбоновой аминокислоты, исследователям удалось увеличить время полураспада нового пролекарства при pH 6 до 300 часов. Для сравнения: при этих же значениях рН период полураспада валацикловира составляет только около 70 часов.

Хирокадзу Урабе (Hirokazu Urabe) из Института Технологии Токио сообщает о новом методе 1,2-диаминирования 1-гало-1-алкинов [2].

Рисунок из J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja078163b

Реакция N,N'-ди(п-толуолсульфонил)-1,2-диамина, 1-бром-1-алкина, K₃PO₄ в присутствии каталитических количеств CuI в горячем ДМФА позволяет получить хорошие выходы N,N'-ди(p-толуолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиразинов.

Исследователи полагают, что реакция протекает через следующие стадии: (i) моноалкилирование диамина 1-бром-1-алкином и (ii) 6-эндоциклизациюацетиленовой связи и сульфонаминного фрагмента диамина. Замена исходного 1,2-диаминового производного N,N'-ди(п-толуолсульфонил)-1,3-диамином или N-(p-толуолсульфонил)-2-амино-1-этанолом позволяет получить соответствующее семичленное диазациклическое соединение или шестичленный N,O-гетероцикл. Помимо 1-бром-1-алкина в реакции можно использовать 1,1-дибром-1-алкен.

Ангело Альбини (Angelo Albini) из Университета Павия (Италия) использовал N,N-диметил-4-аминофенил-катион в качестве электрофильной пробы для определения относительной реакционной способности нуклеофилов [3].

Рисунок из J. Org. Chem., DOI: 10.1021/jo7019509

Синглетное состояние этого катиона отличается крайне низкой реакционной способностью. Соответствующий триплет проявляет инертность по отношению к спиртам и ацетонитрилу. Измеренные константы скоростей триплетного катиона с 23 сигма-, пи- и n-нуклеофилами различаются в пределах двух порядков, что соответствует 22 единицам нуклеофильности по шкале Маира.

Метью Гонт (Matthew J. Gaunt) с соавторами из Кембриджа разработал стратегический подход к органокатализируемому синтезу, в ходе которого плоские ароматические молекулы напрямую конвертируются в сложные нерацемические структуры [4].

Рисунок из J. Am. Chem. Soc., 2008, 130 (2), 404

Разработанный процесс включает в себя окислительную деароматизацию замещенных фенолов, сопровождающуюся асимметрическим внутримолекулярным присоединением по Михаэлю. В результате этих процессов образуется декалиновая структура, содержащая три новых стереогенных центра.

Джон Монтгомери (John Montgomery) из Университета Мичигана описывает две реакции межмолекулярного трехкомпонентного сочетания, катализируемые никелем [5].

Рисунок из J. Am. Chem. Soc., 2008, 130 (2), 469

Использование еналей, алкинов и спиртов позволяет получить гамма, дельта- ненасыщенные эфиры, в то время как еноны, алкины и альдегиды дают несимметричные 2-аллил-1,3-дикетоны со строго определенной конфигурацией. Реакция может протекать в отсутствии дополнительных восстановителей. Использование меченных дейтерием соединений позволило определить механизм реакции.

Источники: [1] Org. Lett., DOI: 10.1021/ol702892e; [2] J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja078163b; [3] J. Org. Chem., DOI: 10.1021/jo7019509; [4] J. Am. Chem. Soc., 2008, 130 (2), 404; [5] J. Am. Chem. Soc., 2008, 130 (2), 469.

метки статьи: #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез, #физическая химия