Новости химической науки > Органический дайджест 107

В сегодняшнем выпуске дайджеста: устойчивый к рацемизации субстрат; практический путь к безопасному анальгетику; метатезис и инкапсуляция субстратов для получения лактонов; кристаллизация активирует флуоресценцию биогенного хромофора и стереоконтролируемый синтез функционализированных оксазинов.

Исследователи из Южной Кореи разработали устойчивый к рацемизации субстрат, который может быть селективно алкилирован с образованием новых хиральных атомов углерода [1].

Рисунок из Chem. Commun., 2009; DOI: 10.1039/b821468a

Несмотря на большое количество способов получения хиральных углеродных центров в результате алкилирования карбонильных соединений, до настоящего времени исследователи не могли осуществить асимметричное алкилирование в 2-положение 1,3-дикарбонильных соединений, поскольку эти соединения легко рацемизуются в кислой или основной среде.

Для понижения кислотности водорода в 2-положении Хиенг-геуп Парк (Hyeung-geun Park) из Национального Университета Сеула конвертировал одну из сложноэфирных малоновых эфиров в амидную. В его группе было продемонстрировано, что полученные эфиры-амиды малоновой кислоты могут быть легко алкилированы в 2-положение в основных условиях. При этом алкилирование характеризуется высокой энантиоселективностью, демонстрируя, что эфиры-амиды малоновой кислоты устойчивы к рацемизации.

Парк поясняет, что хиральные моноалкилпроизводные малоновой кислоты представляют собой полезные соединения, которые могут быть легко конвертированы в разнообразные хиральные строительные блоки для фармацевтических и других целей. Парк уже осуществил восстановление эфиров-амидов малоновой кислоты, получив большое количество разнообразных продуктов, в будущем исследователи из Южной Кореи планируют изучить и другие хемоселективые трансформации.

Парацетамол (1) широко используется в качестве анальгетика, однако он может вызывать повреждения печени и смертелен при приеме в больших дозах. Ривольта (R. Rivolta) и Аурели (R. Aureli) описывают процесс получения производного парацетамола (2), которое также является анальгетиком – донором оксида азота, но менее токсичен для печени [2].

Рисунок из US Patent 7442826

Альтернативные методы получения 2 были основаны на использовании избытка AgNO₃ в качестве нитрующего агента, что повышало стоимость процесса, не прибавляя ему привлекательности для коммерческого использования. В новом методе авторы предлагают использовать обработку натриевой соли 1 соединением 3. Синтетический результат этой реакции оказался несколько неожиданным, так как сильные окислительные свойства 3 и восстановительные свойства 1 позволяли ожидать протекания окислительно-восстановительной реакции, а не нуклеофильного замещения нитрата.

Авторы патента [2] также описывают получение соединения 3 из 4 через 5 и 6. Выход соединения 2 после очистки колоночной хроматографией составляет 40% (по конверсии относительно 1).

Метатезис с замыканием цикла [ring-closing metathesis (RCM)] является важным методом для синтеза циклических молекул, синтез которых сложно осуществить. Однако RCM часто необходимо проводить при сильном разбавлении реагентов для подавления конкурирующих процессов олигомеризации ациклических диенов. Некоторые субстраты RCM, как, например, α,ω-диениловые эфиры обладают конформационной подвижностью, что существенно ограничивает возможность их использования.

Пенцер (E.B. Pentzer), Гаджиква (T. Gadzikwa) и Нгуен (S.T. Nguyen) из Северо-западного Университета разработали стратегию, позволяющую решить вышеназванные проблемы. Исследователи использовали стерически объемную кислоту Льюиса, трис(2,6-дифенилфенолят) алюминия (2) для фиксирования требуемой конформации α,ω-диениловых эфиров за счет инкапсуляции, основанной на координации субстрата, способствуя понижению реакционной способности субстрата в межмолекулярном метатезисе и получения желаемого продукта RCM при использовании более высоких чем обычно концентраций субстрата [3].

Рисунок из Org. Lett. 2008, 10, 5613

В условиях, предложенных авторами [3], RCM 1 приводит к получению семичленного ненасыщенного лактона 3 с высокими выходами. В присутствии 2 соединение 3 может быть получено из 1 при концентрации последнего в 200 раз большей, чем обычно используется для обычных реакций RCM.

Зеленый флуоресцирующий белок [green fluorescence protein (GFP)] (за него была присуждена Нобелевская Премия 2008 года по химии) повсеместно используется в качестве биологической пробы. Хромофором белка является пара-гидроксибензилиденимидазолиноновая группа, которая связана ковалентной связью с интернальной α-спиралью, направленной вдоль оси жесткой β-бочонкообразной структуры. Излучение хромофора в денатурированном белке гасится при комнатной температуре, что позволяет предположить существенное участие β-вторичной структуры в стерической блокировке свободного вращения вокруг экзо-метиленовой двойной связи в возбужденном состоянии.

Донг (J. Dong), Солнцев (K.M. Solntsev) и Толберт (L.M. Tolbert) из Технологического Университета Джорджии синтезировали серию O-алкилзамещенных аналогов хромофора белков GFP, заместив белковую цепочку алкильными группами (1–3), и исследовали флуоресценцию полученных соединений в растворе и в твердом состоянии. Ожидалось, что кристаллическая упаковка окажет существенное влияние на их фотофизические свойства [4].

Рисунок из J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 662

Синтетические аналоги хромофора GFP не проявляют флуоресценции в растворе, но излучают в кристаллическом состоянии. По мере увеличения стерического размера О-алкильного заместителя ослабевает прочность взаимодействия ароматических фрагментов к кристаллической решетке, что, в свою очередь, приводит к гипосхромному сдвигу излучения GFP.

Авторы уверены, что флуоресценция аналогов хромофора GFP активируется их упаковкой в кристаллическую решетку и может быть подстроена за счет тонкого баланса межмолекулярных взаимодействий.

В настоящее время есть потребность в разработке новых методов получения энантиочистых 1,2-оксазинов – их структурные элементы встречаются в сложных природных продуктах и могут рассматриваться как потенциальные шаблоны для молекулярных мишеней.

Существует ограниченное число методов получения асимметрических 1,2-оксазинов. Жонг с соавторами из Технологического Университета Няньян сообщают о новом подходе, в котором для получения C–O и C–N связей в результате одной реакции используются ациклические нитроалкенали (например, 1) и нитрозобензолы (2). С помощью нового метода можно получить функционализированные тетрагидро-1,2-оксазины (3), содержащие три стереогенных центра [5]. Новый органокаталитический процесс может быть представлен как домино-реакция α-аминоксилирования.

Рисунок из Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 10187

Для увеличения растворения катализатора – L-пролина к реакционной смеси добавляли Et₄. Гомогенная реакция протекает в мягких условиях, позволяя получить большое количество различных оксазинов с большим энантиомерным избытком. Для большинства вариантов 1 полученные продукты отличались оптической чистотой. За ходом реакции легко следить, поскольку по мере ее протекания свет реакционной смеси меняется с зеленого на оранжевый.

Нелишне отметить, что домино реакция, в ходе которой генерируется три стереогенных центра и образуется лишь один из восьми стереоизомеров – весьма потрясающий синтетический результат. Авторы предполагают, что высокая стереоселективность определяется реакцией энантиоселективной реакцией α-аминоксилирования.

Новый метод демонстрирует еще один синтетический протокол, органокатализатором в котором является простой хиральный катализатор L-пролин, использование которого приводит к эффективному стереоконтролю продуктов реакции.

Источники: [1] Chem. Commun., 2009; DOI: 10.1039/b821468a; [2] US Patent 7442826; [3] Org. Lett. 2008, 10, 5613; [4] J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 662; [5] Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 10187

метки статьи: #медицинская химия, #молекулярная биология, #органическая химия, #органический синтез, #химия полимеров