N-(п-нитробензоил)иминодиуксусная кислота

[iskariot]

Как бы все-таки сварить такую гадость:

untitled.png

Как было проверено, ацилироваться хлорангидридом IDA не хочет. Есть небольшая статейка, где IDA пришивают к карбоксилу через EDC и сульфо-NHS. У меня в наличии есть DCC и NHS. К моему глубокому сожалению, опыта работы с этими реагентами нет ...
По идее, синтез проводим в сухом ДХМ. Активируем кислоту DCC, добавляем NHS, отфильтровываем мочевину и добавляем IDA. И тут проблема - эта сволочь (IDA) категорически не желает растворяться в чем-либо! М.б. попробовать растворить в сухом ДМФА? Или гетерогенность не помешает прохождению реакции?
IDA мало, заказа ждать долго, поэтому с экспериментами не разбежаться...


М.б уважаемые гуру подскажут какие-нибудь тонкости?

[Serty]

Как раз сейчас занимались ацилированием незащищенных аминокислот, правда ИДА среди них не было. Лучшие результаты были получены при использовании TMS-защиты карбоксила in situ. Аминокислота перемешивается с BSA(при необходимости грели) в ацетонитриле(впрочем можно и другие растворители) до растворения, после чего обрабатывается ацилирующим агентом. В качестве последних использовались хлорангидриды, HBTU, HATU. Будет ли это работать с ИДА не знаю, но с кучей других у нас шло более-менее нормально.
BSA если его нет готовым, можно относительно легко сделать из ацетамида и TMS-Cl. Когда-то в давно я его сам делал.

А в каких условиях с хлорангидридом у вас не пошло?

[iskariot]

Спасибо за ответ и рекомендации!

С ацилированием все было по-хитрому. Оно шло в условиях классического Шоттен-Баумана, но с выходом порядка 10%. Причем огромной проблемой было откристаллизоваться от п-нитробензойной кислоты (М.б. из-за этого выход и настолько низкий). В органике (хлф-пиридин, хлф-триэтиламин и тд и тп, естественно гетерофазно) по большей части образовывалась смола непонятного состава, плохо растворимая даже в ацетоне. Как-то даже пробовал кипятить в бензоле хлоргидрат IDA с хлорангидридом (есть такая старая работа в ЖАКСе - аминокислоты ацилировали так).


Вот с TMS-Cl проблема... На складе он только 90-х годов выпуска

[Serty]

С ацилированием все было по-хитрому. Оно шло в условиях классического Шоттен-Баумана, но с выходом порядка 10%...

А может поварьировать растворитель в этой реакции. У нас как-то была задача ацилировать азетидин-2-карбоновую кислоту, так лучше всего в THF получилось. Хотя как правило для Шоттен-Баумана берут не смешивающиеся с водой растворители. Плохой выход с ИДА возможен из-за ее крайней полярности - сидит в воде и с хлорангидридом не контактирует. А вариант Шоттен-Баумана с ТЕА вместо NaOH пробовали? TEA давая соль может сработать как межфазный переносчик.

А BSA - помню, что из ацетамида и TMS-Cl c TEA, а откуда методику брал не помню.

[iskariot]

TEA в Шоттен-Баумане пробовал, равно как и пиридин. Результаты - еще хуже, чем с щелочью.

[chemist]

С ацилированием все было по-хитрому. Оно шло в условиях классического Шоттен-Баумана, но с выходом порядка 10%. Причем огромной проблемой было откристаллизоваться от п-нитробензойной кислоты (М.б. из-за этого выход и настолько низкий).

Потому что гетерофазно. Видимо бОльшая часть хлорангидрида реагирует с водой.

В органике (хлф-пиридин, хлф-триэтиламин и тд и тп, естественно гетерофазно) по большей части образовывалась смола непонятного состава, плохо растворимая даже в ацетоне.

Потому что образуются смешанные ангидриды, ну и понеслась нелегкая .

Как-то даже пробовал кипятить в бензоле хлоргидрат IDA с хлорангидридом (есть такая старая работа в ЖАКСе - аминокислоты ацилировали так).

И каково?

ИМХО для таких штучек надо использовать активированные эфиры (например п-нитрофениловый), и добавлять третичный амин, чтобы подавить автопротолиз в ИДК.

[Hands_off]

Извините, может, я и глупость говорю, но давайте просто проэтерефицируем кислоту по обоим СООН, а потом в реакцию с бензоилхлоридом. Вроде обычно это так делают с аминокислотами...

[Serty]

Извините, может, я и глупость говорю, но давайте просто проэтерефицируем кислоту по обоим СООН, а потом в реакцию с бензоилхлоридом. Вроде обычно это так делают с аминокислотами...

Тоже вариант, но это уже 2 стадии

[ChemNavigator]

Можно взять динитрил этой кислоты.

[iskariot]

Суть вопроса в тотальном дефиците реактивов и долгим (!!!) сроком доставки. Возможностей много, вариантов еще больше, но:
Этерификация IDA описана и идет с выходом эфира 69%
Нитрила нет.
Самой кислоты мало.
Задачу надо решать сейчас. Вот какие соображения.... Сегодня поставил на пробу ацилирование через DCC/NHS. Проблема гетерофазности никуда не делась, но м.б. хоть что-то получится. И, все-таки хочу опробовать метод, предложенный Serty через BSA.

В бензоле хлоргидрат вообще ацилироваться не хочет. По ТСХ хлорангидрид и усе!

[Upstream]

Идею Serty с силилированием поддерживаю, только с бис-силилацетамидом связываться совершенно излишне. Комбинация TMSCl-Et₃N (DIEA) работает даже лучше, потому что эта пара силилирует амины, что стимулирует (sic!) их нуклеофильность в реакциях с хлорангидридами. Хлорсилан нужно перегнать, лучше над безводным AlCl₃.
План такой: суспензия IDA в THF кипятится с 3.5 eq.TMSCl+ 4 eq. TEA до полного растворения, охлаждаем, прибавляем хлорангидрид. Подробности здесь:

Barlos, K., Papaioannou, D., Theodoropoulos, D. (1982). Efficient One-Pot Synthesis of N-Trityl Amino-Acids. J.Org.Chem. 47(7), 1324-6.

Успехов!

[iskariot]

Спасибо за совет и ценную информацию!

[Vittorio]

В бензоле хлоргидрат вообще ацилироваться не хочет. По ТСХ хлорангидрид и усе!

скажите, а при каких условиях не хочет? если, скажем, покипятить сутки в абс. бензоле или толуоле?
PS а Шоттен-Бауман с таким ХАГ просто был обречен на провал, он гидролизнется раньше, чем проацилирует..

[iskariot]

Ну так я и кипятил
Правда не в толуоле.... В бензоле (абсолютном, конечно). Но тем не менее... Кипятил около суток. По ТСХ продукта обнаружено не было. Поэтому забил на это неблагодарное дело...

[chemist]

В базе Spresi (еще раз огромное спасибо коллеге Ivan110 ) есть два случая ацилирования ИДУК:

1. Хлорангидридом:
ARZNEIMITTEL-FORSCH., 1980, 30, NO 8A, 2314-2325

2. Тупо кислотой (???, м.б. косяк у Spresi или индусы гонють):
INDIAN J. CHEM. B, 27,(1988) N 5, C. 405-408

Посмотрите. К сожалению этих статей у меня нет, а журналы не онлайновые, но, думаю, наши славные гуру помогут .

Вообще эту реакцию провел бы с метилбензоатом и динатриевой солью ИДУК в чем-нибудь типа этиленгликоля, потом разбавил водой и если продукт водонерастворим, то подкислить, а если растворим, то можно выцарапать из раствора двумя ионитами.

[Serty]

Если цель продукт, а не ацилирование ИДК, может ну ее на ... Может стоит проацилировать глицин или его производное, проалкилировать хлоруксусной(или эфиром), а потом гидролизовать. Статий то конечно больше, но как я вижу ИДК столько уже усилий сожрала.

[iskariot]

Serty, и не говорите... Причем нужен именно продукт...
Похожее производное сейчас в процессе синтеза (N-(4-нитробензил)иминодиуксусная кислота) - писал я об этом в теме "Алкилирование слабоосновных аминов" - и, вроде (тьфу-тьфу), успешно
Но хотелось бы и такой вот амид для сравнения....

По теме: думал я об этом. Причем гиппуровая кислота легко получается по Шотенн-Бауману с высоким выходом... Должна и нитрогиппуровая получатся... Но как-то напрягает меня последующее алкилирование амида. Если сейчас не получится с силилированием, то окончательно забью на попытки ацилирования.

Chemist:
Смотрел я их в спреси (Долгая лета Ивану110), причем запрашивал здесь и поиск в БШ. Статьи только эти 2...
Причем индусам я не верю. Как-то сильно сомнительно смотрится ацилирование кислотой
А статьи все-таки запросить придется....

[Vittorio]

Serty, и не говорите... Причем нужен именно продукт...
Похожее производное сейчас в процессе синтеза (N-(4-нитробензил)иминодиуксусная кислота) - писал я об этом в теме "Алкилирование слабоосновных аминов" - и, вроде (тьфу-тьфу), успешно
Но хотелось бы и такой вот амид для сравнения....

По теме: думал я об этом. Причем гиппуровая кислота легко получается по Шотенн-Бауману с высоким выходом... Должна и нитрогиппуровая получатся... Но как-то напрягает меня последующее алкилирование амида. Если сейчас не получится с силилированием, то окончательно забью на попытки ацилирования.

Chemist:
Смотрел я их в спреси (Долгая лета Ивану110), причем запрашивал здесь и поиск в БШ. Статьи только эти 2...
Причем индусам я не верю. Как-то сильно сомнительно смотрится ацилирование кислотой
А статьи все-таки запросить придется....

статьи- только сканить/фотать, в онлайне 100% нету. Шоттен-Баумен идет хорошо только с медленно гидролизуемыми ХАГ, нитробензоил, думаю, развалится чуть ли не раньше, чем капля успеет упать на дно сосуда а насчет алкилирования амида - ИМХО мысль стоящая..

[StYV]

Насколько помню вроде есть именная реакция алкилирования амидов кислот гидрохлоридами аминов, посмотрите в вацуро и мищенко.
С уважением StYV.

[S324]

Вот, получал недавно сульфамид из 1-aminocyclohexanecarboxylic acid (стерическая штука однако )
дык, пошло только с силильной защитой, котору ставил кипячением аминокислоты с гексаметилдисилозаном