Чем коварен Вильямсон?

[TARANTUL-0912]

Здравствуйте уважаемые многознающие мастера органического синтеза! Такая у меня проблема : хотелось бы скрестить аллилбромид со спиртом для получения простого эфира. Вильямсон кажется подходящей реакцией. Однако, выход по этой реакции для похожих соединений не превышает 65%. Что не слишком радует….
Может есть подводные камни (необходимость избытка и тд)? Поделитесь опытом, пожалуйста. Чем коварен Вильямсон?
Очень не хочется на предпоследней стадии терять половину продукта. Заранее огромное спасибо.

[Phobos]

Ну, во-первых, вполне возможно, что для автора статьи выход особо не имел значения. Например, надо было получить в три стадии грамм вещества для снятия спектров или проверки биологической активности. В таких случаях оптимизацией никто не занимается, сколько получили, столько получили.
Вильямсон бывает классический (безводная среда, алкоксид получают сильным основанием типа NaH, затем добавляют алкил бромид) и межфазный (как правило, KOH, толуол, иногда вода). Второй способ применяют на большие количества, чтоб избежать траты NaH.
В первом случае подводные камни следующие: алкоксид успевает помимо реакции с алкил бромидом сотворить еще какую-то гадость. Например, у меня рядом был еще один гидроксил, защищенный силиловым эфиром. Алкоксид успешно силил разваливал или перетягивал на себя. Подобная миграция также характерна для ацетатов и бензоатов.
Еще возможность: алкоксид неактивен (скажем, стерические помехи) и с электрофилом реагировать не хочет. Медленно помирает, не давая вожделенного Вильямсона.
Для такого варианта у меня нашлось решение из статьи Nicolaou. Если это примерно Ваш случай, то напишу подробнее. Желательно бы знать примерное строение молекулы.

[Elochim]

Здравствуйте уважаемые многознающие мастера органического синтеза! Такая у меня проблема : хотелось бы скрестить аллилбромид со спиртом для получения простого эфира. Вильямсон кажется подходящей реакцией. Однако, выход по этой реакции для похожих соединений не превышает 65%. Что не слишком радует….
Может есть подводные камни (необходимость избытка и тд)? Поделитесь опытом, пожалуйста. Чем коварен Вильямсон?
Очень не хочется на предпоследней стадии терять половину продукта. Заранее огромное спасибо.

Попробуйте алкилировать в ацетоне, основание-безводный поташ. Или в межфазнике, как уже Phobos предлагал. А выход-это уж как повезет, зависит о природы в-ва

[Germanium]

По опыту, обычные реакции - это замещение растворителем. А в случае аллилбромида, имхо, чревато элиминированием.

[TARANTUL-0912]

Ну, во-первых, вполне возможно, что для автора статьи выход особо не имел значения. Например, надо было получить в три стадии грамм вещества для снятия спектров или проверки биологической активности. В таких случаях оптимизацией никто не занимается, сколько получили, столько получили.
Вильямсон бывает классический (безводная среда, алкоксид получают сильным основанием типа NaH, затем добавляют алкил бромид) и межфазный (как правило, KOH, толуол, иногда вода). Второй способ применяют на большие количества, чтоб избежать траты NaH.
В первом случае подводные камни следующие: алкоксид успевает помимо реакции с алкил бромидом сотворить еще какую-то гадость. Например, у меня рядом был еще один гидроксил, защищенный силиловым эфиром. Алкоксид успешно силил разваливал или перетягивал на себя. Подобная миграция также характерна для ацетатов и бензоатов.
Еще возможность: алкоксид неактивен (скажем, стерические помехи) и с электрофилом реагировать не хочет. Медленно помирает, не давая вожделенного Вильямсона.
Для такого варианта у меня нашлось решение из статьи Nicolaou. Если это примерно Ваш случай, то напишу подробнее. Желательно бы знать примерное строение молекулы.

Большое спасибо за хороший ответ
У меня похожий случай - в смысле, с другим гидроксилом (он сидит на другом конце спирта через тетраэтоксиэтильный фрагмент)... однако я раньше уже работал с трифенилметилзамещенными - и с ароматикой и с этоксиэтилзамещенными. Тритилоксипроизводные, как правило, устойчивы в щелочной и нейтральной средах , плюс облегчает очистку на колонке или экстракцией... надеюсь сработает..., хотя сам не попробуешь - не узнаешь
В указанном процессе хочу попробовать сначала NaH (60%) порошок в минеральном масле, потом - Na(мет)... поскольку наличие кратной связи в аллиле меня не может не беспокоить... особенно если с этим раньше лично не работал

А что, метод господина Николау действительно такой эффективный? Хотелось бы узнать подробности ...

[Phobos]

У меня был фрагмент TBDMSO-CH2-CH*(OH)-CH*Me-R(длинная замещенная цепочка). Хиральный фрагмент, после Шарплеса и открытия эпоксида, уже весьма дорогой мне. И вот на вторичный гидроксил надо было повесить пара-метокси-бензил, а силил снять для продолжения синтеза. И вот в основных условиях Вильямсона этот силил разваливался, перескакивал, Вильямсон шел не туда куда надо и т.д. И нашел я совершенно случайно у Николау похожий фрагмент и его этерификацию. Сработало на ура.
Значит, спирт в смеси ТГФ-ДМФ 2:1. Охлаждаем до 0, добавляем 2 экв. алкил бромида (PMB-Br в моем случае). Прикапываем медленно (40 мин?) раствор 1M NaHMDS (1.1 экв). Точно не помню, грел ли до комнатной, или 3 часа при 0. По TLC все шло чисто и гладко. Правда, от избытка бромида пришлось хроматографией чиститься, но его можно и развалить каким-нибудь гидразином, чтоб не мешался.

[Upstream]

Свежий раствор NaHMDS, особенно когда он стоит готовый, конечно же, вне конкуренции. В других случаях я посоветовавал всё же начать с двухфазной системы, о которой уже говорилось. Очень часто простота и эффективность этого подхода просто потрясающие. В своё время мы получали аллилметаллиловый эфир (десятки граммов) из аллилбромида и соответствующего вторичного спирта по стандартной методике из Вебера-Гоккеля или Юфита с совершенно уволетворительным выходом, но вот на сколько он был больше 65% - уже не помню. 50%КОН-толуол+тетрабутиламмоний бромид. И никакой академической гребли с абсолютными растворителями.

[Aspirant]

[quote="Phobos"]У меня был фрагмент TBDMSO-CH2-CH*(OH)-CH*Me-R(длинная замещенная цепочка). Хиральный фрагмент, после Шарплеса и открытия эпоксида, уже весьма дорогой мне. И вот на вторичный гидроксил надо было повесить пара-метокси-бензил, а силил снять для продолжения синтеза. И вот в основных условиях Вильямсона этот силил разваливался, перескакивал, Вильямсон шел не туда куда надо и т.д. И нашел я совершенно случайно у Николау похожий фрагмент и его этерификацию. Сработало на ура.


Прошу прощения, а не дадите ли линк на статью, очень интересно...

[Phobos]

To Aspirant: На мой взгляд, это было здесь, но я не могу проверить, доступа к статье у меня нет. Пишу по памяти, глядя на список референсов своей тезы:)
Nicolaou, K.C., et. al. Synthesis, 1994, 852

[mitsu]

Я делал такие аллилирования. Аллилбромид как растворитель, основание - NaOH истолченный в крошку, 0.1% четвертичной соли аммония. Кипятить, готовность смотреть по ИК/ТСХ. У меня работало с количественными выходами.

[Serty]

Мне как-то NaH ближе, так как в основном работаем с небольшими загрузками. Из моих наблюдений самыми пакостными спиртами из тех которые мне встречались это спирты типа BOC-NH-CH2CH2OH. Они как правило успевают свернуться в оксазолидон до того как проалкилироваться. Вчера как раз смотрел на это безобразие(правда там было арилирование дихлорпиримидином, но алкоголят также делался NaH) - лишь для пролинола получилось 30% продукта, видно из-за напряженности образования бицикла 5:5
Прием Nicolau(Phobos - ссылка не то) непробовали, хотя такой обратный порядок прибавления(основание последним) зачастую помогает, но не в этом случае.

[Phobos]

Serty, а можешь выложить эту статью? Мне кажется, она все же как-то связана с темой, может оттуда ссылка дальше вела?

[Serty]

Serty, а можешь выложить эту статью? Мне кажется, она все же как-то связана с темой, может оттуда ссылка дальше вела?

Смысла нет, Synthesis 1994, 852 - это в середину совершенно постронней статьи, где Nicolau нет ни в авторах, ни в ссылках. Где-то произошла путаница - или в годе, или в страницах. Она посящена синтезу фосфононорвалина, и там нет ни одного случая алкилирования спиртов...

[mitsu]

Из моих наблюдений самыми пакостными спиртами из тех которые мне встречались это спирты типа BOC-NH-CH2CH2OH.

Мне показалось что в в N-метил варианте они еще хуже.

[Serty]

Продолжу... сегодня получил очередной затык: 2(или 3 или 4)-пиридилметилхлорид с метил цис-гидроксициклогексилкарбоксилатом. Большой набор кватернизованных продуктов и целевое в каше на уровне 10-15% Это пример галидов с котрыми эта реакция идет крайне скверно.

Я тут подумал, что по сути для получения простых эфиров нет общей и удобной реакции. Сабж, как и кислоный вариант очень и очень неуниверсальны. Встречал ли кто нибудь что-нибудь новое в этой химии?

[Upstream]

Это пример галидов с котрыми эта реакция идет крайне скверно.

Я бы выразился иначе: Это пример галидов, котрые в первую очередь реагируют сами с собой. Если чем-нибудь обратимо закватернизовать азот, Вильямсон будет полностью реабилитирован.
Только вот чем? Ничего, кроме фенацилбромида или какого-нибудь CCl3CH2OTfl, в голову не приходит. их можно удалить восстановлением цинком в уксусной без порчи бензиловых (и, надеюсь, пиколиловых) эфиров.

[chemist]

Это пример галидов с котрыми эта реакция идет крайне скверно.

Я бы выразился иначе: Это пример галидов, котрые в первую очередь реагируют сами с собой. Если чем-нибудь обратимо закватернизовать азот, Вильямсон будет полностью реабилитирован.
Только вот чем? Ничего, кроме фенацилбромида или какого-нибудь CCl3CH2OTfl, в голову не приходит. их можно удалить восстановлением цинком в уксусной без порчи бензиловых (и, надеюсь, пиколиловых) эфиров.

А оксиление пиридина до N-окиси с последующим восстановлением не может?

[Phobos]

А в каких положениях друг к другу гидроксил и карбоксилат на кольце? Если 1,3 или 1,4 - может он просто в лактон закрывается? А в 1,2 - насчет 4-х членного лактона не уверен, но может бодро дать бета-элиминацию. Как там в ходе реакции - спирт исходный остается или во что-то переходит? Да и вообще из-за стерики такой гидроксил будет весьма посредственным нуклеофилом, сравнимым по силе с азотом в кольце. Я клоню к тому, что тут больше проблема алкоксида, а не пиридил-хлорида. С каким-нибудь метоксидом реакция на ура бы пошла.

[Serty]

Извиняюсь забыл написать - метил 4-цис-гидроксициклогексилкарбоксилатом

С бензил бромидом идет более менее нормально, хотя похоже часть Me-эфира переходит в бензиловый, что в общем в моем случае нормально - все равно следующим этапом нужно было бы омылять Исходный спирт как раз и получали из лактона, и он довольно напряженный, что-бы так легко замыкаться. Так как все это добро исследовалось в приложении к HTS, то защита не выход - там не один хлорид. Там и пиридильные и имидазолильные и в общем куча. Пока я скорее настроен сказать заказчику, что его бумажные фантазии останутся фантазиями , и синтез возможен только в классическом варианте(тут можно и с защитами), и будет стоять сильно дороже - пусть он не спит

Это так частности, убиваться из-за этого не буду. Хотя сталкиваться с ней приходится достаточно часто - мед.химики хотят не аллилов и бензилов, а всякого такого, что как раз хорошо на себя работает. И возник вопрос - не работает ли кто над катализатором, который бы позволял стравить 2 спирта Пусть будет смесь, нам для HTS это нормально. Главное, что-бы условия были достаточно мягкие. Но мне как даже в голову не приходит(пока ), что-же таким катализатором может быть.

[chemist]

Это так частности, убиваться из-за этого не буду. Хотя сталкиваться с ней приходится достаточно часто - мед.химики хотят не аллилов и бензилов, а всякого такого, что как раз хорошо на себя работает. И возник вопрос - не работает ли кто над катализатором, который бы позволял стравить 2 спирта Пусть будет смесь, нам для HTS это нормально. Главное, что-бы условия были достаточно мягкие. Но мне как даже в голову не приходит(пока ), что-же таким катализатором может быть.

Думаю, что два спирта можно стравить только в суперкислотах, если дело не осложняется перегруппировками, иначе приходится использовать спирт и галогенид. М.б. тут подошел бы какой-нибудь Me4N(+)t-BuO(-) ? Его можно приготовить в виде раствора из t-BuOK и Me4N(+)Hal(-), но сильного нагревания он не выдерживает - в кипящем трет-бутаноле разваливается в течение ~1 ч.
{У меня был грант по исследованию стабильности четвертичных оснований R4N(+)OR(-)}