Органеги борюццо с гриппом

[suprachemister]

Tamiflu: The Supply Problem

ncontent.gif

Vittorio Farina, Dr. 1 *, Jack D. Brown, Dr. 2 *
Angewandte Chemie International Edition
Volume 45 Issue 44, Pages 7330 - 7334
Published Online: 19 Oct 2006

[OrganicChemist]

Vittorio Farina, Dr. 1 *, Jack D. Brown, Dr. 2 *

[suprachemister]

Как я понял, в статье писали, что типа перспективно придумать короткостадийный синтез
Осельтамивира (Тамифлю) и Zanamivir (Relenza)тоже из таких исходников: Хинная кислота (Quinic acid), Shikimic acid (уже используеться как стартовик), Aminoshikimic acid.
Преимущества: доступность из природных источников= дешивизна, наличие хиральности...

Quinic acid is a versatile chiral starting material for the synthesis of new pharmaceuticals.

Aminoshikimic acid is also an alternative to shikimic acid as a starting material for the synthesis of neuraminidase inhibitors such as the antiinfluenza agent oseltamivir (Tamiflu). As with shikimic acid, aminoshikimic acid is an attractive candidate for use as the core scaffold for synthesis of combinatorial libraries.

Wikipedia
Quinic acid

120px-Quinic_acid.png

Shikimic acid

100px-Shikimic-acid-skeletal.png

Aminoshikimic acid

120px-Aminoshikimic.PNG

[lastpook]

Как я понял, в статье писали, что типа перспективно придумать короткостадийный синтез
Осельтамивира (Тамифлю) и Zanamivir (Relenza)тоже из таких исходников: Хинная кислота (Quinic acid), Shikimic acid (уже используеться как стартовик), Aminoshikimic acid.

А еще там говорят что природных запасов этих исходников не хватит для полного удовлетворения потребности одних только штатов (с учетом биотехнологического получения), поэтому собственно Кори, Шибасаки и еще кто-то предлагали альтернативные методы из более доступных веществ:

To realize the plan by the US government to store 300 million doses of Tamiflu, 23 tons of bulk drug substance would be required (assuming a yield of 35% from shikimic acid to oseltamivir phosphate and a dose of 75 mg), equivalent to about 840 tons of star anise.[14] The needs for the US alone clearly require an alternative source of shikimic acid.

[suprachemister]

А может хинная кислота быть этим альтернативным источником для Shikimic acid

genetically modify E. coli to produce shikimic acid by recombinant microbial biocatalysis

или заставлять бактерий синтезировать то, что нам надо...
Р.S. будем растить плантации Хинного дерева...

[Cherep]

Борьба синтетиков и биотехнологов за финансовые потоки?

А в России с фармакологией Арбидола не могут разобраться, бо все почти статьи сделаны за Бугром.

[Cherep]

Как я понял, в статье писали, что типа перспективно придумать короткостадийный синтез

Ну да в 2006м году эта проблема стояла.
В 2009-м укоротили синтез.

[ChemNavigator]

И ещё - я прочитал, что N-бензилпирроллы (в отличие от N-Boc-замещённых) не вступают в реакцию Дильса-Альдера.

Где прочитали?

См. "Общая органическая химия", т.8, стр. 351. Там написано, что пирролл а также его N-метил- и N-бензил-производные реагируют с диенофилами в осн. по типу реакции Михаэля. А вот с N-COOMe производными можно получить аддукты Дильса-Альдера.

[OrganicChemist]

Да, да еще и вторичных превращений аддуктов Дильса-Альдера не избежать:

Если уж ацетилендикарбоксилат с трудом присоединяется, то этилакрилат тем паче не захочет.

[suprachemister]

А тут ферменты над Тамифлю поработали:
New, Efficient Synthesis of Oseltamivir Phosphate (Tamiflu) via Enzymatic Desymmetrization of a meso-1,3-Cyclohexanedicarboxylic Acid Diester
Ulrich Zutter, Hans Iding, Paul Spurr and Beat Wirz
J. Org. Chem., 2008, 73 (13), pp 4895–4902

jo800264d.pdf

An alternative synthesis of Tamiflu®: a synthetic challenge and the identification of a ruthenium-catalyzed dihydroxylation route
Kenzo Yamatsugua, Motomu Kanai, a and Masakatsu Shibasaki
Tetrahedron
Volume 65, Issue 31, 1 August 2009, Pages 6017-6024

sdarticle44.pdf

Synthetic Strategies for Oseltamivir Phosphate
Masakatsu Shibasaki *, Motomu Kanai
European Journal of Organic Chemistry
Volume 2008 Issue 11, Pages 1839 - 1850

[suprachemister]

а по Shikimic Acid еще работают...

A Short and Practical Synthesis of Oseltamivir Phosphate (Tamiflu) from (−)-Shikimic Acid†
Liang-Deng Nie, Xiao-Xin Shi*, Kwang Hyok Ko and Wei-Dong Lu
J. Org. Chem., 2009, 74 (10), pp 3970–3973

jo900218k.pdf

Efficient Access to Oseltamivir Phosphate (Tamiflu) via the O-Trimesylate of Shikimic Acid Ethyl Ester
Martin Karpf, Dr. *, René Trussardi *
Angewandte Chemie International Edition
Volume 48, Issue 31, Date: July 20, 2009, Pages: 5760-5762

fulltext2.pdf

A novel asymmetric synthesis of oseltamivir phosphate (Tamiflu) from (−)-shikimic acid
Liang-Deng Niea and Xiao-Xin Shi
Tetrahedron: Asymmetry
Volume 20, Issue 1, 30 January 2009, Pages 124-129

sdarticle11.pdf

еще
A practical synthesis of (−)-oseltamivir
Nobuhiro Satoha, Takahiro Akibaa, Satoshi Yokoshimaa and Tohru Fukuyama
Tetrahedron
Volume 65, Issue 16, 18 April 2009, Pages 3239-3245

sdarticle22.pdf

Development of New Stereodiverse Diaminocyclitols as Inhibitors of Influenza Virus Neuraminidase
Yi Cui†, Zhaodong Jiao†, Jianxian Gong†, Quan Yu‡, Xiaofeng Zheng‡, Junmin Quan*†, Ming Luo*†§ and Zhen Yang*†
Org. Lett., Article ASAP

ol902438f.pdf

Global Green Chemistry Metrics Analysis Algorithm and Spreadsheets: Evaluation of the Material Efficiency Performances of Synthesis Plans for Oseltamivir Phosphate (Tamiflu) as a Test Case
John Andraos*
Org. Process Res. Dev., 2009, 13 (2), pp 161–185

op800157z.lowlink.pdf_v03.pdf

Swine flu pandemic: mission accomplished?
Anirban Mahapatra
ACS Chem. Biol., 2009, 4 (7), pp 485–486

cb9001552.pdf

A Synthesis of Tamiflu by Using a Barium-Catalyzed Asymmetric Diels-Alder-Type Reaction
Kenzo Yamatsugu, Liang Yin, Shin Kamijo, Dr., Yasuaki Kimura, Motomu Kanai, Dr. *, Masakatsu Shibasaki, Prof. Dr. *
Angewandte Chemie International Edition
Volume 48 Issue 6, Pages 1070 - 1076

fulltext11.pdf

Anti-influenza virus agents: Synthesis and mode of action
Irene M. Lagoja 1, Erik De Clercq 2 *
Medicinal Research Reviews
Volume 28 Issue 1, Pages 1 - 38

fulltext22.pdf

The next ten stories on antiviral drug discovery (part E): Advents, Advances, and Adventures
Erik De Clercq *
Medicinal Research Reviews
Early View

fulltext33.pdf

[OrganicChemist]

Все синтезы на одно лицо

[FOX-7]

Почитайте интересно!

Код: Выделить всё

http://grippozus.ru/34-lekarstvennyj-preparat-tamiflyu-oseltamivir.html

С тех пор появилось следующее поколение ингибиторов нейраминидазы: Peramivir и Lanamivir

Код: Выделить всё

https://en.wikipedia.org/wiki/Neuraminidase_inhibitor

[Vanya Ivanov]

Почитайте интересно! ...

Любопытные коменты к первой статье. Особенно про вездесущий Кокрейнский комитет ....