Ингибиторы тирозинкиназ

[Marxist]

Что это ? Подобие или знание механизма действия?

Везение

[Cherep]

Граник для вас бог чтоли?

[inview]

Систематизаторов кучи, как и методов оценки. Обычно это всякие статьи по сравнению методов, в которых получается, что методы подобия обычно убедительно выигрывают. Например, вот (хотя эти ребята в немалой степени себя пиарят. Но по делу.). Что характерно, статей с противоположными результатами я не видел.

Неа, ребята с открытыми глазами не убедили. Да, эффективность докинга варьирует, потому как и правда зависит от ряда факторов. Только они почему-то не упоминают про один фактор, влияющий на аналог-бэйзд поиск. Какова будет эффективность их подхода для мишени, эффективные лиганды которой еще не установлены, а? И какая в этом случае есть альтернатива биоинформатике? Физический HTS большой химической библиотеки? Ну вот, такой пример при поиске препаратов против раковых стволовых клеток (взяты как клеточные мишени с малым набором априорно известных активных структур). Американцы проскрининговали (http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(09)00781-8) около 16 тысяч соединений. Эффективны против РСК (при отсутствии воздействия на не-опухолевые клетки) были 32 (примерно 0,2%). Достаточно высокую активность, чтобы рассматриваться как перспективный фармпрепарат, показал только салиномицин (1 из 16 тысяч). Эффективность ориентированных на мишень методов - обычно от нескольких до даже десятков процентов. Сравнимо? А чем бы в такой ситуации помог поиск по подобию? (до выявления первых эффективных препаратов). Когда же эффективные лиганды известны, методы подобия можно скомбинировать с докингом для повышения мощности последнего:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17847098
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ci700376c

[Marxist]

А никто и не говорит, что для мишени без известных лигандов можно искать по подобию. Но мишень без известных лигандов -- это вообще отдельная песня, там эффективность не поднимается выше полупроцента.

[VTur]

К сожалению, большая часто моделей QSPR и QSAR построена методически неверно, отсюда и большая методическая ошибка, приводящая к потери эффективности модели.

[Marxist]

QSAR и QSPR -- вчерашний день. Ошибки обычно связаны не с методикой, а с использованием вне границ области применимости.

[tbooom]

Из частных источников, знаю о парочке недавних EPIC fail'ов чисто расчетного подхода к новым мишеням. Кластеры были мощнейшие. По результатам - десяток кандидатов. И ... ничего, никакой активности. При работе по новой мишени реальных альтернатив HTS просто нет.
А по поводу подобия - сравните, например силденафил и варденафил (ну и дозировки заодно) и таких примеров весьма много.

[Marxist]

При работе по новой мишени реальных альтернатив HTS просто нет.

Если есть нормальная структура или модель -- докинг. Примеры есть.

[tbooom]

Докинг, как часть оптимизационной процедуры - вне всякого сомнения. Fail'ы, о которых я говорил относятся к первичному поиску структуры при имеющейся модели мишени (возможно неверной, не спорю, поскольку рентгена не было).
Если можете поделиться ссылками по, так сказать, первичному докингу, буду очень благодарен.

[Marxist]

Ну да, с моделью могут быть проблемы -- примеры в основном из структур. Навскидку могу назвать только вот этих китайцев, но наверняка есть ещё примеры.

[palek]

...Сделали тиопирацетам. С первого выстрела было получено уникальное соединение.

А чем интересен тиопирацетам? И, это, я за печень опасаюсь ужо тиоамидные группы стрелять по ней горазды

[Vanya Ivanov]

Я не очень понимаю пафос автора. Ингибиторы киназ, в т.ч. тирозинкиназ, тема интересная, но не более того. Клиническая фармакологии противоопухолевых препаратов и в особенности практическая химиотерапия никаких восторгов по поводу ингибиторов киназ не разделяют. Возможно еще время не пришло, возможно ожидания и авнсы не оправдались. Но мнение это уже высказано не раз и оно звучит из разных источников.
А то что тема плавно перетекла из конкретной- "ингибиторы тирозинкиназ", в более общую - методология медхимии, говорит о том, что конкретно тирозинкиназами никто кроме автора темы не занимается и возможно не интересуется.
Я перманентно, время от времени, выполняю заказы на дизайн и синтез ингибиторов других киназ и так понимаю сложившуюся ситуацию по данной теме:
- автору нужно освежить структурные идеи за счет общения с коллегами.
- тема тирозинкиназ на столько общирная, что что-бы интересное дать автору темы, участникам форума нужно не мало потрудиться, чтобы хотя бы догнать xeloda по обьему оперируемой информации. А зачем..?

есть несколько тем, которые будут перекрываться и с интересами xeloda и нам будут интересны, например: селективность ингибиторов киназ (в т.ч. тирозиновых). Или вот открытая инфа из библиотек биокиназ
http://www.asinex.com/targeted-libraries.html
я участвовал не много в создании библиотек со структрурой 1.

ингибиторы киназ.JPG

Однако, не известны результаты биоскрининга. На сколько эти структуры селективны, есть ли данные для тирозинкиназ?

[Cherep]

Клиническая фармакологии противоопухолевых препаратов и в особенности практическая химиотерапия никаких восторгов по поводу ингибиторов киназ не разделяют.

Gleevec - тоже барахло?

[Vanya Ivanov]

Во-первых : наверное нет только черного или только белого, жизнь она разноцветная. Барахло - не барахло; я не размышляю такими категориями, тем более для препарата, который хоть чуть-чуть облегчил кому то жизнь.
Во-вторых: таргетная терапия пропагандировалась очень громко и довольно аггрессивно. Все таки биг фарма и Новартис (с иматинибом) в том числе вложили коллосальные деньги. Деньги вложили - нужно возвращать. Что бы вернуть, нужно охватить как можно больше категорий (в основном онкология) больных. А это не получилось! Препараты не работают так как обещано на большой выборке. Они хороши, даже очень хороши при, не помню точно, каких то формах лейкоза и опухолях кишечника. НО ... основные потребители пациенты с различными опухолями молочной железы, простаты, губа - гортань, прямая кишка. Т.е. основная масса либо проходит мимо, либо это все сложней и дольше разбираться с эффектами чем обещано. Экономика и рынок, хоть и отреагировали но вовсе не так как это предсказывалось...
Все таки онкология - ужасный диагноз. И сложностью и переспективами. С этической точки зрения - эта категория больных - особоя. Давать авансы для них невозможно, либо не напрямую, с оговорками. Надежда вещь нематериальная. Возможно таргетная терапия не раскрыла всех своих возможностей. Я лично работаю для того что бы таргетная терапия развивалась далее. И желаю, в том числе и себе, больших успехов... Однако колличество грантов и денег на развитие этой тематики потихоньку снижается... Вот так.

[inview]

Возможно, эффективность терапии иматинибом связана не (только? столько?) с неидеальным соответствием препарата и мишени, а с метаболическими особенностями организма конкретного пациента. Во всяком случае, вот свежее по этому поводу: http://genomemedicine.com/content/2/11/85/abstract

[StYV]

По поводу таргетной терапии наш директор (он известный хирург-практик и спец в своем деле) сказал примерно следующее: "Ну-ну ...".
С уважением StYV.

[Cherep]

Дык спец-хирург в таргетной терапии может сомневаться сколько угодно.

Думаю, в NRDD или COCB должны были появиться обзоры на тему что хотели достичь и что достигли.

[xeloda]

...Сделали тиопирацетам. С первого выстрела было получено уникальное соединение.

А чем интересен тиопирацетам? И, это, я за печень опасаюсь ужо тиоамидные группы стрелять по ней горазды

Препарат планировали использовать при гипоксии - инсульт например, тут не до печени, когда мозг гибнет.

[xeloda]

Во-первых : наверное нет только черного или только белого, жизнь она разноцветная. Барахло - не барахло; я не размышляю такими категориями, тем более для препарата, который хоть чуть-чуть облегчил кому то жизнь.
Во-вторых: таргетная терапия пропагандировалась очень громко и довольно аггрессивно. Все таки биг фарма и Новартис (с иматинибом) в том числе вложили коллосальные деньги. Деньги вложили - нужно возвращать. Что бы вернуть, нужно охватить как можно больше категорий (в основном онкология) больных. А это не получилось! Препараты не работают так как обещано на большой выборке. Они хороши, даже очень хороши при, не помню точно, каких то формах лейкоза и опухолях кишечника. НО ... основные потребители пациенты с различными опухолями молочной железы, простаты, губа - гортань, прямая кишка. Т.е. основная масса либо проходит мимо, либо это все сложней и дольше разбираться с эффектами чем обещано. Экономика и рынок, хоть и отреагировали но вовсе не так как это предсказывалось...
Все таки онкология - ужасный диагноз. И сложностью и переспективами. С этической точки зрения - эта категория больных - особоя. Давать авансы для них невозможно, либо не напрямую, с оговорками. Надежда вещь нематериальная. Возможно таргетная терапия не раскрыла всех своих возможностей. Я лично работаю для того что бы таргетная терапия развивалась далее. И желаю, в том числе и себе, больших успехов... Однако колличество грантов и денег на развитие этой тематики потихоньку снижается... Вот так.

Сейчас в мире идет большая волна новых ингибиторов тирозин киназ.
Гливек попал достаточно точно, но связано это прежде всего с спецификой заболевания - хронический миелоидный лейкоз, в котором похоже на уровне белков происходит нарушение только одного процесса, связанного с трансдукцией определенных двух участков. В случае рака груди насчитывают уже более двадцати измененных процесоов. В случае рака легкого - более ста.
Следующие поколения TKI - многотаргетны, сутент, тикерб - влияют на две и более тирокиназ киназ.

В настоящий момент в различных стадия drug discovery находятся уже более двух сотен новых драгов. И пока не видно, чтобы этот поток прекратился.
Молчит только Россия - на ее территории пока эта тематика почти не развивается.
http://ak-tki.blogspot.com/ - небольшое собрание структурной информации о ингибиторах тирозин киназ и о методах синтеза этих соединений.
Буду рад вашим предложениям и замещаниям.

[Vanya Ivanov]

Молчит только Россия - на ее территории пока эта тематика почти не развивается

Дык ... этот западный поток TKI начинается из ручейков русских (ASINEX и др..), китайских, индийских и тп. разработок. Все это дизайнерится и варится постоянно. Хорошие идейки бесплатно в форуме выкладывать никто не будет (хотя может я и ошибаюсь). Я так крючок забросил (одну библиотечку - первые соединения отослал) и сижу жду пока хитрожопые европейцы зазвенят копейкой.
Так, что предложения и замечания общего характера пожалуйста, а конкретика - она для нас - хлебушко с маслицем...