Мягкое снятие Boc защиты с амина

[Ra]

Коллеги, поделитесь, пожалуйста личным практическим методом как снимали Boc защиту, когда классические HCl/диоксан или TFA-DCM вызывают деградацию.
Пробовал в муравьинке при легком нагреве - тоже побочники.
В литературе масса методов, но на пробу практически нет вещества. Поэтому буду весьма благодарен именно личному успешному опыту. Спасибо!

[Nickolas]

Есть термический метод, Бок слетает при нагреве выше 100-150 градусов, точно не помню.
С некоторыми чувствительными тиосоединениями, у меня получалось снимать в HFIP с очень небольшим количеством кислоты (то ли HCl, то ли другой какой-то).

А что именно у вас портится от кислоты?

[Ra]

Не смог точно идентифицировать, что-то менее полярное чем амин и с большей массой по lc-ms, там навороченные гетероциклические системы. Есть подозрение на дигидропирроло- пирмидиновый фрагмент в молекуле, где на дигидропирроловой части и стоит Boc. Есть еще оксазольный фрагмент, тоже слабая точка.. К сожалению, не могу показать структуру.

[ximi]

Из мягких что я знаю ...уже упомянутое кипячение в воде.

- Кипячение в воде СВЧ печке.

- снятие используя ТСК (п-толуолсульфокислота) типа растирание с сухой в мельнице или ступке.

- снятие кипячением в толуоле с силикагелем 4-5 часов.

- Сильнокислотные катионообменные смолы

Сульфокислотные группы (-SO₃H) на поверхности смолы выступают в роли гетерогенного кислотного катализатора. Они отщепляют Boc-группу, образуя трет-бутилкарбокатион и свободный амин. Образовавшийся протонированный амин (RNH₃⁺) как катион электростатически связывается с сульфонат-анионом смолы (-SO₃⁻), удерживая продукт на смоле.


Все происходит при комнатной.

[vovan70]

HCl/диоксан или TFA-DCM вызывают деградацию.

Вопрос простой - деградация целевой структуры или побочка от внедрения изобутила в структуру?
если от кислоты дохнет структура - менять БОК на Фмок или какую экзотику, если третбутил -добавляем в ТФУ скавенджеры - воду (до 5%) и анизол, может помочь (а может и нет...)

[Nickolas]

Сульфокислотные группы (-SO₃H) на поверхности смолы выступают в роли гетерогенного кислотного катализатора. Они отщепляют Boc-группу, образуя трет-бутилкарбокатион и свободный амин. Образовавшийся протонированный амин (RNH₃⁺) как катион электростатически связывается с сульфонат-анионом смолы (-SO₃⁻), удерживая продукт на смоле.

И это действительно работает?
Просто интересно, ведь количество кислотных центров, по сравнению с раствором кислоты, очень ограничено. Плюс, каждый откушенный Бок выделяет амин, который эти центры нейтрализует. ИМХО, такая реакция должна идти при комнатной очень медленно, плюс не доходить до конца.
Может есть какие-то тонкости?

[ximi]

Ну время реакции доходит до 12 часов. И нужен естественно избыток смолы !

[ximi]

DOI: 10.1055/s-2007-983758

[Nickolas]

DOI: 10.1055/s-2007-983758

Спасибо.

".... and Dowex 2X8-200 (2 g) were added and the suspension was shaken for 2 d at r.t.".

Ну тогда понятно.

[Ra]

Более менее удовлетворительные результаты получились при термическом разложении Бок защиты за 1.5 часа в HFIP при 100С, микроволновка. В оригинальной статье грели при 150, но я не стал рисковать с окзалоьным фрагментом.
Какова природа побочников при килотном снятии я так и не установил по LCMS - что-то более сложно чем просто атака трет-бутильным катионом или гидролиз.

[Nickolas]

Более менее удовлетворительные результаты получились при термическом разложении Бок защиты за 1.5 часа в HFIP при 100С

А полтора часа были взяты из статьи? Или велся контроль?

[Ra]

Более менее удовлетворительные результаты получились при термическом разложении Бок защиты за 1.5 часа в HFIP при 100С

А полтора часа были взяты из статьи? Или велся контроль?

Пробная реакция за час дала 50% конверсии, за следующий час реакционная смесь стала грязнее. Оставшееся вещество решил поставить на 1.5 часа)
Сама статья : https://doi.org/10.1080/00397910802238718

[Nickolas]

Пробная реакция за час дала 50% конверсии

Спасибо.