Арбидол (реакция Неницеску)

[Masterboy]

Глубокоуважаемые коллеги!
Свидетельствую Вам свое уважение и прошу консультации по следующему вопросу: известно, что дебромированный аналог Арбидола, так называемый - "Фенкалин", может быть получен путем реакции Неницеску между 1,4-бензохиноном и этиловым эфиром 3-(метиламино)-4-(фенилсульфанил)кротоновой кислоты при кипячении в дихлорэтане с азеотропной отгонкой воды (данные Трофимова и соавторов), с последующим аминометилированием по Манниху. Вопрос заключается в том, что выход на стадии образования индольного кольца очень невысок, хотя продукт кристаллизуется из реакционной массы при охлаждении в чистом виде. В ряде публикаций в качестве растворителя в реакции Неницеску рекомендуют использовать уксусную кислоту, которая, в некотором смысле, даже способствует образованию необходимого изомера енамина по кратной связи, благоприятствующего замыканию индольного цикла. Так вот мой вопрос заключается в следующем, имеет ли смысл проводить синтез того же "Фенкалина" в уксусной кислоте (при комнатной температуре или нагревании), в надежде получить лучший выход целевого продукта? Буду признателен за ответы коллегам, имеющим опыт в синтезе индолов по Неницеску.

[Rancid]

Я делаю нечто подобное при кипячении в уксусной. Имхо имеет смысл) Я бы даже добавил, что для перевода хинона в гидрохинон требуются не только протоны (уксусная кислота) но и парочка электронов непомешает))

[Rancid]

В ряде публикаций в качестве растворителя в реакции Неницеску рекомендуют использовать уксусную кислоту, которая, в некотором смысле, даже способствует образованию необходимого изомера енамина по кратной связи, благоприятствующего замыканию индольного цикла.

Поделитесь пожалуйста ссылками, очень интересно.

[Masterboy]

Добрый вечер!
Спасибо за ответ! Литературой обязательно поделюсь. А сколько Вы кипятите, чтобы можно было ориентироваться на какое-то время? В дихлорэтане кипятят 8 часов.

[Rancid]

В моём случае 12 часов, но там не совсем то же самое. Но в целом - реакция не моментальная, требуется время.

[Rancid]

Дело такое.. Первая стадия, присоединение по двойной связи, идёл лучше в присутствии оснований, Хюнига например. А вот замыкание цикла в индол требует протонов. Я не знаю, выделяли ли промежуточные продукты в классическом синтезе Неницеску, но разделение стадий точно улучшит процесс.

[S324]

тоже делали в 2 стадии

[Masterboy]

Добрый день, коллеги!
А нет ли опасения, что проведение этого синтеза в 2 стадии приведет к тому, что будет появляться значительное количество примеси двойного присоединения по Михаэлю эфира 3-аминокротоновой кислоты к 1,4-бензохинону?

[Rancid]

Вероятно будет образовываться, но сомневаюсь, что в значительных количествах. Пробовать надо.

[deren]

Добрый день, коллеги!
А нет ли опасения, что проведение этого синтеза в 2 стадии приведет к тому, что будет появляться значительное количество примеси двойного присоединения по Михаэлю эфира 3-аминокротоновой кислоты к 1,4-бензохинону?

Чтобы реализовалась двойное присоединение нужно окислить продукт моноприсоединения(гидрохинон). или я чего-то не понимаю