Нитрил который невозможно гидролизовать...?

[Magic Methyl]

Коллеги, всех приветствую!

Возникла необходимость получить а,а-диалкилзамещенную ArC(Alk)2COOH с максимально объемными заместителями.
Первое что пришло в голову проалкилировать соответвующий нитрил, и гидролизовать CN до СООН. В качестве Alk был
выбран диизопропил. Соответствующий BnCN прекрасно проалкилировался iPrBr до соответствующего ArC(iPr)2CN.
И тут случилось интересное, - нитрил не гидролизуется. 40 часов кипячения в растворе КОН/МеОН по HPLC не дают
даже следов конверсии. Аналогично не гидролизуется он и в 50% H2SO4, как в чистом виде, так и в смеси с различными
сорастворителями.

Тогда решил сперва восстановить DIBAL-H, а затем окислить альдегид/спирт (или их смесь) до СООН.
Моему удивлению не было предела - за 18 часов перемешивания с DIBAL-H при комнатной (!) температуре HPLC показывает
только стартовый материал!
Интересно мнение глубокоуважаемой публики, стоит ли все бросить, или не все потеряно?
С уважением.

[nebeli]

У меня была похожая ситуация, но не гидролизовался сложный эфир, тоже в альфа положении сильно нагруженный циклами, так и не гидролизовали

[Vanya Ivanov]

Попробуйте другую стратегию. Сначала хлоримин, а затем гидролизовать.
Хлоримин можно получить из нитрила с сухим НСl в диоксане.
Тщательно закупоривал в бутылке из под шампанского и ставил рядом с батареей на выходные.
В понедельник, охлаждал в морозилке, вскрывал и лил белые кристаллы хлоримина и диоксана в смесь льда и КОН. Сильный разогрев.
Ди-изопропил-ацетонитрилнитрил не делал, а вот ди-фенил-ацетонитрил небыстро, но полностью гидролизуется.

[Phobos]

Вопрос - живой ли DIBAL? Если живой, и у Вас раствор в толуоле - то уже нечего терять, можно и погреть. И реакцию саму тоже в толуоле вести, не в ТГФ - DIBAL может с ним комплексовать, и его активность снижается.
Ну, теоретически еще ЛАГ остался с полным восстановлением, потом уже будем спирт окислять обратно...

[maks]

могу сказать, чтокогда то и у меня был схожий нитрил
ни в щелочной , ни в кислой среде не гидролизовался
бывают такие подлецы

[Phobos]

Гляньте тут: WO2020072391 A1
У них тоже похожий стерически затрудненный нитрил, плюс еще другие функциональные группы. Но они пишут, что DIBAL дает восстановление за 4 часа при нуле.

А китайцы пишут, что успешно гидролизуют соответствующий терт-бутиловый сл. эфир, в ТHF-HCl
CN114085131 A

[Magic Methyl]

Коллеги, всех благодарю за отзывчивость и дельные комментарии!

[Magic Methyl]

Попробуйте другую стратегию. Сначала хлоримин, а затем гидролизовать.
Хлоримин можно получить из нитрила с сухим НСl в диоксане.
Тщательно закупоривал в бутылке из под шампанского и ставил рядом с батареей на выходные.
В понедельник, охлаждал в морозилке, вскрывал и лил белые кристаллы хлоримина и диоксана в смесь льда и КОН. Сильный разогрев.
Ди-изопропил-ацетонитрилнитрил не делал, а вот ди-фенил-ацетонитрил небыстро, но полностью гидролизуется.

Спасибо за то что поделились интересным методом!
Поставил реакцию нитрила с раствором HCl в диоксане в герметичной виале. Оставил греться при 40 С на ночь.
Завтра-послезавтра посмотрим что получиться.

[Magic Methyl]

Вопрос - живой ли DIBAL? Если живой, и у Вас раствор в толуоле - то уже нечего терять, можно и погреть. И реакцию саму тоже в толуоле вести, не в ТГФ - DIBAL может с ним комплексовать, и его активность снижается.
Ну, теоретически еще ЛАГ остался с полным восстановлением, потом уже будем спирт окислять обратно...

Обычно всегда титрую любые металлоорганические реагенты, но так как DIBAL был взят из невскрытой акросовской банки 2021 года
(сам открыл жестяное ведерко с ним), то как то сомнений в его качестве не возникло. Хранился все время в холодильнике. Раствор
прозрачный, 1.2М в PhMe.
По Вашему совету поставил реакцию с нитрилом на загрузке 50 мг с большим избытком DIBAL-Н (1 мл 1.2М раствора) в сосуде Шленка,
в чистом PhMe (до этого была смесь PhMe+THF, и DIBAL-H 1.1 экв по расчетам к нитрилу). Установил нагрев на 90-95 градусов. Оставляю
на ночь, а завтра посмотрим, есть ли конверсия.
С уважением.

[Magic Methyl]

Гляньте тут: WO2020072391 A1
У них тоже похожий стерически затрудненный нитрил, плюс еще другие функциональные группы. Но они пишут, что DIBAL дает восстановление за 4 часа при нуле.

А китайцы пишут, что успешно гидролизуют соответствующий терт-бутиловый сл. эфир, в ТHF-HCl
CN114085131 A

Благодарю за ссылку, сейчас изучим

[Magic Methyl]

У меня была похожая ситуация, но не гидролизовался сложный эфир, тоже в альфа положении сильно нагруженный циклами, так и не гидролизовали

Если не секрет, какие были условия?
Дело в том, что мой предыдущий нитрил, в котором CN находится рядом с алициклом для полного гидролиза потребовал 40 часов
кипячения с 20 экв КОН в этиленгликоле (то есть около 180-190 градусов). Потом перешли на МеОН/КОН, он меньше осмоляется
в процессе нагрева

[Phobos]

Емнип, нитрилы можно разваливать с mCPBA или другими окислителями.

[nebeli]

Если не секрет, какие были условия?

Был водный KOH, щелочи эквивалентов 10-20, точно не помню, ждали растворения. Правда грели не сильно, градусов до 50, поскольку много циклических амидных и мочевинных фрагментов в молекуле.

Такие же аналоги с дополнительной -СH2-группой перед эфиром (стерика получалась на бета-углероде, а не на альфа) гидролизовались легко

[Jokermaniak]

Делал как-то дифенилуксусную кислоту из нитрила (не спрашивайте зачем). Разваливал в системе конь/этиленгликоль, температура ЕМНИП близкая к кипению. Так что неудивительно, что у вас в метаноле не пошло.

Ещё всякие нитрилы, правда, не загруженные, разваливал сухим HCl в эфире, а потом в спирт, но не до кислот, а до иминоэфиров. А их уже можно гидролизовать в эфиры и дальше в кислоты.

[Magic Methyl]

Емнип, нитрилы можно разваливать с mCPBA или другими окислителями.

Боюсь в этом случае будет сложно разделить образовавшуюся 3-хлорбензойную кислоту и продукт,
- если нитрил окисляется непосредственно в кислоту

[Magic Methyl]

Делал как-то дифенилуксусную кислоту из нитрила (не спрашивайте зачем). Разваливал в системе конь/этиленгликоль, температура ЕМНИП близкая к кипению. Так что неудивительно, что у вас в метаноле не пошло.

Это был очень концентрированный раствор КОН (порядка 60 г товарного 86% КОН) на 200 мл МеОН. Если бы этот нитрил
гидролизовался щелочами в принципе, - были бы хотя бы следовые количества продуктов. А тут, - один пик с площадью
более 99% стартовый нитрил действительно получился очень чистым) - и более ничего.

[Jokermaniak]

Делал как-то дифенилуксусную кислоту из нитрила (не спрашивайте зачем). Разваливал в системе конь/этиленгликоль, температура ЕМНИП близкая к кипению. Так что неудивительно, что у вас в метаноле не пошло.

Это был очень концентрированный раствор КОН (порядка 60 г товарного 86% КОН) на 200 мл МеОН. Если бы этот нитрил
гидролизовался щелочами в принципе, - были бы хотя бы следовые количества продуктов. А тут, - один пик с площадью
более 99% стартовый нитрил действительно получился очень чистым) - и более ничего.

~100 градусов разницы. Даже если по Вант-Гоффу прикинуть, это может быть на 6 порядков разница в скоростях.

[Nickolas]

А сразу дианион фенилуксусной кислоты не получится алкилировать?

[Jokermaniak]

А сразу дианион фенилуксусной кислоты не получится алкилировать?

Нет. Даже эфир-то с трудом один раз. А уж карбоксилат...

[Phobos]

"Боюсь в этом случае будет сложно разделить образовавшуюся 3-хлорбензойную кислоту и продукт, - если нитрил окисляется непосредственно в кислоту"

Я ошибся - это делают не с mCPBA, а просто с перекисью в основной среде.