Замена диазометана

форум для специалистов в области органической химии
organic chemistry issues discussion for professional scientists
Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1622
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Замена диазометана

Сообщение Magic Methyl » Ср апр 13, 2022 9:08 pm

Коллеги, здравствуйте!
Скажите пожалуйста, существует ли альтернатива диазометану/TMS-диазометану в
реакции с хлорангидридами кислот?
Нужно провести одно превращение - карбоновую кислоту в альфа-гидроксикетон или
в альфа-галогенкетон, т.е добавляется один новый углерод.
Reaxys по первому запросу дает только методы с диазокетоном, который получают из
RCOCl и диазометана, а затем обрабатывают HBr или водой.
Хотелось бы как то более просто это сделать, без диазометана..
С уважением.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1622
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Замена диазометана

Сообщение Magic Methyl » Ср апр 13, 2022 9:12 pm

Схема
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Nickolas
Сообщения: 1530
Зарегистрирован: Пн авг 27, 2007 8:15 pm

Re: Замена диазометана

Сообщение Nickolas » Ср апр 13, 2022 9:32 pm

Есть. Реакция эфиров кислот с диметилсульфоксония метилидом и далее с HCl.

Например:
http://www.orgsyn.org/demo.aspx?prep=v84p0058

Недавно успешно получил такой полупродукт реакцией диметилсульфоксония метилида с эфиром пептида (тиофенола, а так же гексафторизопропилового спирта), но вот реакция с HCl прошла весьма грязно. Но у меня тут скорее всего виновата специфика - возможность образования пятичленного кольца и т.д.

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1622
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Замена диазометана

Сообщение Magic Methyl » Ср апр 13, 2022 9:59 pm

Nickolas писал(а):
Ср апр 13, 2022 9:32 pm
Есть. Реакция эфиров кислот с диметилсульфоксония метилидом и далее с HCl.

Например:
http://www.orgsyn.org/demo.aspx?prep=v84p0058

Недавно успешно получил такой полупродукт реакцией диметилсульфоксония метилида с эфиром пептида (тиофенола, а так же гексафторизопропилового спирта), но вот реакция с HCl прошла весьма грязно. Но у меня тут скорее всего виновата специфика - возможность образования пятичленного кольца и т.д.
Очень интересный метод!
Благодарю коллега!
Вот только не понятно, - обязательно ли использовать пара-нитрофениловые эфиры?
Или можно что нибудь попроще? Этиловый не работает? Или может сама кислота..
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 6568
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: Замена диазометана

Сообщение Phobos » Ср апр 13, 2022 10:01 pm

Есть такой реагент трис(ТМСО)-этилен, CAS 69097-20-7
Journal of Medicinal Chemistry, 53(16), 6003-6017; 2010 или WO 2008121817
(TMSO)3-ethylene.jpg
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Nickolas
Сообщения: 1530
Зарегистрирован: Пн авг 27, 2007 8:15 pm

Re: Замена диазометана

Сообщение Nickolas » Ср апр 13, 2022 10:13 pm

Magic Methyl писал(а):
Ср апр 13, 2022 9:59 pm
Или можно что нибудь попроще? Этиловый не работает? Или может сама кислота..
Кислота вряд ли, а метиловые и этиловые эфиры вполне можно использовать.
One-Carbon Chain Extension of Esters to α-Chloroketones-A Safer Route without Diazomethane.pdf
Кстати, с этим методом связана любопытная история итальянских ученых, которые внезапно обнаружили, что реакция диметилсульфоксония метилида с эфирами дает кислоты, на что они ничтоже сумняшися быстро подвели под это все это дело стройную теорию и даже тиснули одну статейку в Eur. J. Org. Chem., а затем еще одну в Tetrahedron, где применили этот волшебный метод для одновременного снятия N-Fmoc и метилового эфира в пептидах и производных аминокислот:
Unusual Reactivity of Dimethylsulfoxonium Methylide with Esters.pdf
The dimethylsulfoxonium methylide as unique reagent for the simultaneous deprotection of amino and carboxyl function of N-Fmoc-α-amino acid and N-Fmo.pdf
Однако неблагодарные американцы некоторое время спустя показали в своей работе, что эта реакция-то оказывается не новая, и что является она обыкновенным гидролизом эфиров под действием гидроксида натрия, который получается в растворе вследствие плохо просушенного коммерческого триметилсульфоксония хлорида :lol:
Improvement in the One-Carbon Chain Extension of Esters with Dimethylsulfoxonium Methylide.pdf
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 2083
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: Замена диазометана

Сообщение ChemNavigator » Ср апр 13, 2022 11:52 pm

Magic Methyl писал(а):
Ср апр 13, 2022 9:59 pm
Вот только не понятно, - обязательно ли использовать пара-нитрофениловые эфиры?
Или можно что нибудь попроще? Этиловый не работает? Или может сама кислота..
А зачем Вам эфиры, у Вас же есть хлорангидрид!

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1622
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Замена диазометана

Сообщение Magic Methyl » Чт апр 14, 2022 7:57 am

ChemNavigator писал(а):
Ср апр 13, 2022 11:52 pm
Magic Methyl писал(а):
Ср апр 13, 2022 9:59 pm
Вот только не понятно, - обязательно ли использовать пара-нитрофениловые эфиры?
Или можно что нибудь попроще? Этиловый не работает? Или может сама кислота..
А зачем Вам эфиры, у Вас же есть хлорангидрид!
Так то у меня получается изначально этиловый эфир, но из него конечно можно и
кислоту сделать и хлорангидрид.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1622
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Замена диазометана

Сообщение Magic Methyl » Чт апр 14, 2022 7:59 am

Phobos писал(а):
Ср апр 13, 2022 10:01 pm
Есть такой реагент трис(ТМСО)-этилен, CAS 69097-20-7
Journal of Medicinal Chemistry, 53(16), 6003-6017; 2010 или WO 2008121817
(TMSO)3-ethylene.jpg
Да, вот это превращение встречал. У меня рядом с карбоксилом хиральный
центр, - интересно, как проходит эта реакция, и вариант предложенный коллегой
Nickolas, - без рацемизации?
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1622
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Замена диазометана

Сообщение Magic Methyl » Чт апр 14, 2022 8:01 am

Nickolas писал(а):
Ср апр 13, 2022 10:13 pm
Magic Methyl писал(а):
Ср апр 13, 2022 9:59 pm
Или можно что нибудь попроще? Этиловый не работает? Или может сама кислота..
Кислота вряд ли, а метиловые и этиловые эфиры вполне можно использовать.

One-Carbon Chain Extension of Esters to α-Chloroketones-A Safer Route without Diazomethane.pdf

Кстати, с этим методом связана любопытная история итальянских ученых, которые внезапно обнаружили, что реакция диметилсульфоксония метилида с эфирами дает кислоты, на что они ничтоже сумняшися быстро подвели под это все это дело стройную теорию и даже тиснули одну статейку в Eur. J. Org. Chem., а затем еще одну в Tetrahedron, где применили этот волшебный метод для одновременного снятия N-Fmoc и метилового эфира в пептидах и производных аминокислот:
Unusual Reactivity of Dimethylsulfoxonium Methylide with Esters.pdf
The dimethylsulfoxonium methylide as unique reagent for the simultaneous deprotection of amino and carboxyl function of N-Fmoc-α-amino acid and N-Fmo.pdf

Однако неблагодарные американцы некоторое время спустя показали в своей работе, что эта реакция-то оказывается не новая, и что является она обыкновенным гидролизом эфиров под действием гидроксида натрия, который получается в растворе вследствие плохо просушенного коммерческого триметилсульфоксония хлорида :lol:

Improvement in the One-Carbon Chain Extension of Esters with Dimethylsulfoxonium Methylide.pdf
Коллега, огромное спасибо за помощь! :deal:
Сейчас ознакомлюсь со всеми любезно предоставленными статьями!
С уважением.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Nickolas
Сообщения: 1530
Зарегистрирован: Пн авг 27, 2007 8:15 pm

Re: Замена диазометана

Сообщение Nickolas » Чт апр 14, 2022 4:57 pm

Magic Methyl писал(а):
Ср апр 13, 2022 9:59 pm
Вот только не понятно, - обязательно ли использовать пара-нитрофениловые эфиры?
Или можно что нибудь попроще? Этиловый не работает? Или может сама кислота..
Хочу поправить сам себя: хотя метиловые эфиры N-Boc(или Cbz) аминокислот вполне себе вступают в реакцию, но в первой статье пишут, что метил каприлат реагировал довольно медленно и с плохим выходом:
"In the case of completely unactivated methyl caprylate, 3d, the reaction was significantly slower. Even with 5 equiv of reagent and increasing the reaction time to 72 h, 4d was isolated after chromatography in only 25% yield."

А вот выдержка из Organic Syntheses:
"Efficient reaction of Corey's reagent, dimethylsulfoxonium methylide,6 with esters requires an electron-withdrawing group adjacent to the carbonyl, provided in the case of 1 by the α-BOC-amino substituent. Several examples of chloroketone synthesis via this method are shown in the Table. Esters of simple aliphatic acids react only sluggishly. In the presence of a suitable activating group, methyl esters as well as p-nitrophenyl esters will react. However, for substrates that are subject to epimerization such as 1, the more reactive aryl ester is needed to preclude partial racemization."

При этом Реаксис знает примеры реакций ничем не активированных метиловых эфиров с хорошим выходом, например тут (стр. 8-9):
https://pubs.acs.org/doi/suppl/10.1021/ ... si_001.pdf

Но намного больше примеров реакций алифатических хлорангидридов с этим реагентом. Возможно, что если использовать Ваш хлорангидрид при минусах, то можно избежать рацемизации.

Аватара пользователя
Ra
Сообщения: 387
Зарегистрирован: Ср мар 12, 2008 3:39 pm

Re: Замена диазометана

Сообщение Ra » Ср апр 20, 2022 11:47 am

Очень прошу прощения за небольшой оффтоп, просто стало любопытно почему на второй стадии b) из приведенной orgsyn-методике не слетает Boc-защита в достаточно жестких кислых условиях HCl и нагрев?
Nickolas писал(а):
Ср апр 13, 2022 9:32 pm
Есть. Реакция эфиров кислот с диметилсульфоксония метилидом и далее с HCl.

Например:
http://www.orgsyn.org/demo.aspx?prep=v84p0058

Недавно успешно получил такой полупродукт реакцией диметилсульфоксония метилида с эфиром пептида (тиофенола, а так же гексафторизопропилового спирта), но вот реакция с HCl прошла весьма грязно. Но у меня тут скорее всего виновата специфика - возможность образования пятичленного кольца и т.д.

Nickolas
Сообщения: 1530
Зарегистрирован: Пн авг 27, 2007 8:15 pm

Re: Замена диазометана

Сообщение Nickolas » Ср апр 20, 2022 11:54 am

Ra писал(а):
Ср апр 20, 2022 11:47 am
просто стало любопытно почему на второй стадии b) из приведенной orgsyn-методике не слетает Boc-защита
Сперва образуется гидрохлорид сульфоксония, для чего берется раствор HCl в небольшом избытке (46 на 40 mmol), затем его нагревание приводит к хлоркетону.

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1622
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Замена диазометана

Сообщение Magic Methyl » Пт апр 22, 2022 7:21 pm

Коллеги, а реакция илида Кори с RCOCI идет через элиминирование? То есть образуется ли кетен
промежуточно или нет? Никак не могу найти механизм...
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1622
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Замена диазометана

Сообщение Magic Methyl » Пт апр 22, 2022 7:24 pm

Phobos писал(а):
Ср апр 13, 2022 10:01 pm
Есть такой реагент трис(ТМСО)-этилен, CAS 69097-20-7
Journal of Medicinal Chemistry, 53(16), 6003-6017; 2010 или WO 2008121817
(TMSO)3-ethylene.jpg
Аналогично, интересен механизм и вот этого превращения
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1622
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Замена диазометана

Сообщение Magic Methyl » Ср июл 20, 2022 10:28 pm

Magic Methyl писал(а):
Пт апр 22, 2022 7:21 pm
Коллеги, а реакция илида Кори с RCOCI идет через элиминирование? То есть образуется ли кетен
промежуточно или нет? Никак не могу найти механизм...
Коллеги, есть идеи?
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 2083
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: Замена диазометана

Сообщение ChemNavigator » Чт июл 21, 2022 1:18 am

См. рис.
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 6568
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: Замена диазометана

Сообщение Phobos » Чт июл 21, 2022 10:05 am

По механизму в середине верхней строки любая сульфоксониевая соль должна разваливаться на исходники, давая ДМСО и исходный алкил галид - а мы знаем, что реакция идет в обратном направлении.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 2083
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: Замена диазометана

Сообщение ChemNavigator » Чт июл 21, 2022 1:32 pm

Phobos писал(а):
Чт июл 21, 2022 10:05 am
...сульфоксониевая соль должна разваливаться на исходники, давая ДМСО и исходный алкил галид - а мы знаем, что реакция идет в обратном направлении.
Если на то пошло, то хлоркетон будет обратно алкилировать ДМСО по кислороду, и полученный интермедиат далее будет разваливаться на Me2S и альфа-кетоальдегид R-CO-CHO (окисление по Корнблюму). Так что да, там не всё ясно с механизмом. Но других идей у меня пока нет.

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 2083
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: Замена диазометана

Сообщение ChemNavigator » Сб июл 23, 2022 11:36 am

Magic Methyl писал(а):
Ср апр 13, 2022 9:08 pm
Нужно провести одно превращение - карбоновую кислоту в альфа-гидроксикетон или
в альфа-галогенкетон, т.е добавляется один новый углерод.
Если хлор потом предполагается перевести в аминогруппу, то можно сделать так: сложный эфир конденсируем с анионом нитрометана, получаем нитрокетон, затем восстанавливаем нитрогруппу:
R-COOMe => R-CO-CH2-NO2 => R-CO-CH2NH2
P.S. Правда, примеров таких реакций я почему-то не нашёл.

Ответить

Вернуться в «органическая химия / organic chemistry»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 11 гостей