Замена диазометана
- Magic Methyl
- Сообщения: 1652
- Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm
Замена диазометана
Коллеги, здравствуйте!
Скажите пожалуйста, существует ли альтернатива диазометану/TMS-диазометану в
реакции с хлорангидридами кислот?
Нужно провести одно превращение - карбоновую кислоту в альфа-гидроксикетон или
в альфа-галогенкетон, т.е добавляется один новый углерод.
Reaxys по первому запросу дает только методы с диазокетоном, который получают из
RCOCl и диазометана, а затем обрабатывают HBr или водой.
Хотелось бы как то более просто это сделать, без диазометана..
С уважением.
Скажите пожалуйста, существует ли альтернатива диазометану/TMS-диазометану в
реакции с хлорангидридами кислот?
Нужно провести одно превращение - карбоновую кислоту в альфа-гидроксикетон или
в альфа-галогенкетон, т.е добавляется один новый углерод.
Reaxys по первому запросу дает только методы с диазокетоном, который получают из
RCOCl и диазометана, а затем обрабатывают HBr или водой.
Хотелось бы как то более просто это сделать, без диазометана..
С уважением.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt
- Magic Methyl
- Сообщения: 1652
- Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm
Re: Замена диазометана
Схема
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt
Re: Замена диазометана
Есть. Реакция эфиров кислот с диметилсульфоксония метилидом и далее с HCl.
Например:
http://www.orgsyn.org/demo.aspx?prep=v84p0058
Недавно успешно получил такой полупродукт реакцией диметилсульфоксония метилида с эфиром пептида (тиофенола, а так же гексафторизопропилового спирта), но вот реакция с HCl прошла весьма грязно. Но у меня тут скорее всего виновата специфика - возможность образования пятичленного кольца и т.д.
Например:
http://www.orgsyn.org/demo.aspx?prep=v84p0058
Недавно успешно получил такой полупродукт реакцией диметилсульфоксония метилида с эфиром пептида (тиофенола, а так же гексафторизопропилового спирта), но вот реакция с HCl прошла весьма грязно. Но у меня тут скорее всего виновата специфика - возможность образования пятичленного кольца и т.д.
- Magic Methyl
- Сообщения: 1652
- Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm
Re: Замена диазометана
Очень интересный метод!Nickolas писал(а): ↑Ср апр 13, 2022 9:32 pmЕсть. Реакция эфиров кислот с диметилсульфоксония метилидом и далее с HCl.
Например:
http://www.orgsyn.org/demo.aspx?prep=v84p0058
Недавно успешно получил такой полупродукт реакцией диметилсульфоксония метилида с эфиром пептида (тиофенола, а так же гексафторизопропилового спирта), но вот реакция с HCl прошла весьма грязно. Но у меня тут скорее всего виновата специфика - возможность образования пятичленного кольца и т.д.
Благодарю коллега!
Вот только не понятно, - обязательно ли использовать пара-нитрофениловые эфиры?
Или можно что нибудь попроще? Этиловый не работает? Или может сама кислота..
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt
Re: Замена диазометана
Есть такой реагент трис(ТМСО)-этилен, CAS 69097-20-7
Journal of Medicinal Chemistry, 53(16), 6003-6017; 2010 или WO 2008121817
Journal of Medicinal Chemistry, 53(16), 6003-6017; 2010 или WO 2008121817
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!
Re: Замена диазометана
Кислота вряд ли, а метиловые и этиловые эфиры вполне можно использовать.Magic Methyl писал(а): ↑Ср апр 13, 2022 9:59 pmИли можно что нибудь попроще? Этиловый не работает? Или может сама кислота..
Кстати, с этим методом связана любопытная история итальянских ученых, которые внезапно обнаружили, что реакция диметилсульфоксония метилида с эфирами дает кислоты, на что они ничтоже сумняшися быстро подвели под это все это дело стройную теорию и даже тиснули одну статейку в Eur. J. Org. Chem., а затем еще одну в Tetrahedron, где применили этот волшебный метод для одновременного снятия N-Fmoc и метилового эфира в пептидах и производных аминокислот: Однако неблагодарные американцы некоторое время спустя показали в своей работе, что эта реакция-то оказывается не новая, и что является она обыкновенным гидролизом эфиров под действием гидроксида натрия, который получается в растворе вследствие плохо просушенного коммерческого триметилсульфоксония хлорида
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
- ChemNavigator
- Сообщения: 2086
- Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am
Re: Замена диазометана
А зачем Вам эфиры, у Вас же есть хлорангидрид!Magic Methyl писал(а): ↑Ср апр 13, 2022 9:59 pmВот только не понятно, - обязательно ли использовать пара-нитрофениловые эфиры?
Или можно что нибудь попроще? Этиловый не работает? Или может сама кислота..
- Magic Methyl
- Сообщения: 1652
- Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm
Re: Замена диазометана
Так то у меня получается изначально этиловый эфир, но из него конечно можно иChemNavigator писал(а): ↑Ср апр 13, 2022 11:52 pmА зачем Вам эфиры, у Вас же есть хлорангидрид!Magic Methyl писал(а): ↑Ср апр 13, 2022 9:59 pmВот только не понятно, - обязательно ли использовать пара-нитрофениловые эфиры?
Или можно что нибудь попроще? Этиловый не работает? Или может сама кислота..
кислоту сделать и хлорангидрид.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt
- Magic Methyl
- Сообщения: 1652
- Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm
Re: Замена диазометана
Да, вот это превращение встречал. У меня рядом с карбоксилом хиральный
центр, - интересно, как проходит эта реакция, и вариант предложенный коллегой
Nickolas, - без рацемизации?
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt
- Magic Methyl
- Сообщения: 1652
- Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm
Re: Замена диазометана
Коллега, огромное спасибо за помощь!Nickolas писал(а): ↑Ср апр 13, 2022 10:13 pmКислота вряд ли, а метиловые и этиловые эфиры вполне можно использовать.Magic Methyl писал(а): ↑Ср апр 13, 2022 9:59 pmИли можно что нибудь попроще? Этиловый не работает? Или может сама кислота..
One-Carbon Chain Extension of Esters to α-Chloroketones-A Safer Route without Diazomethane.pdf
Кстати, с этим методом связана любопытная история итальянских ученых, которые внезапно обнаружили, что реакция диметилсульфоксония метилида с эфирами дает кислоты, на что они ничтоже сумняшися быстро подвели под это все это дело стройную теорию и даже тиснули одну статейку в Eur. J. Org. Chem., а затем еще одну в Tetrahedron, где применили этот волшебный метод для одновременного снятия N-Fmoc и метилового эфира в пептидах и производных аминокислот:
Unusual Reactivity of Dimethylsulfoxonium Methylide with Esters.pdf
The dimethylsulfoxonium methylide as unique reagent for the simultaneous deprotection of amino and carboxyl function of N-Fmoc-α-amino acid and N-Fmo.pdf
Однако неблагодарные американцы некоторое время спустя показали в своей работе, что эта реакция-то оказывается не новая, и что является она обыкновенным гидролизом эфиров под действием гидроксида натрия, который получается в растворе вследствие плохо просушенного коммерческого триметилсульфоксония хлорида
Improvement in the One-Carbon Chain Extension of Esters with Dimethylsulfoxonium Methylide.pdf
Сейчас ознакомлюсь со всеми любезно предоставленными статьями!
С уважением.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt
Re: Замена диазометана
Хочу поправить сам себя: хотя метиловые эфиры N-Boc(или Cbz) аминокислот вполне себе вступают в реакцию, но в первой статье пишут, что метил каприлат реагировал довольно медленно и с плохим выходом:Magic Methyl писал(а): ↑Ср апр 13, 2022 9:59 pmВот только не понятно, - обязательно ли использовать пара-нитрофениловые эфиры?
Или можно что нибудь попроще? Этиловый не работает? Или может сама кислота..
"In the case of completely unactivated methyl caprylate, 3d, the reaction was significantly slower. Even with 5 equiv of reagent and increasing the reaction time to 72 h, 4d was isolated after chromatography in only 25% yield."
А вот выдержка из Organic Syntheses:
"Efficient reaction of Corey's reagent, dimethylsulfoxonium methylide,6 with esters requires an electron-withdrawing group adjacent to the carbonyl, provided in the case of 1 by the α-BOC-amino substituent. Several examples of chloroketone synthesis via this method are shown in the Table. Esters of simple aliphatic acids react only sluggishly. In the presence of a suitable activating group, methyl esters as well as p-nitrophenyl esters will react. However, for substrates that are subject to epimerization such as 1, the more reactive aryl ester is needed to preclude partial racemization."
При этом Реаксис знает примеры реакций ничем не активированных метиловых эфиров с хорошим выходом, например тут (стр. 8-9):
https://pubs.acs.org/doi/suppl/10.1021/ ... si_001.pdf
Но намного больше примеров реакций алифатических хлорангидридов с этим реагентом. Возможно, что если использовать Ваш хлорангидрид при минусах, то можно избежать рацемизации.
Re: Замена диазометана
Очень прошу прощения за небольшой оффтоп, просто стало любопытно почему на второй стадии b) из приведенной orgsyn-методике не слетает Boc-защита в достаточно жестких кислых условиях HCl и нагрев?
Nickolas писал(а): ↑Ср апр 13, 2022 9:32 pmЕсть. Реакция эфиров кислот с диметилсульфоксония метилидом и далее с HCl.
Например:
http://www.orgsyn.org/demo.aspx?prep=v84p0058
Недавно успешно получил такой полупродукт реакцией диметилсульфоксония метилида с эфиром пептида (тиофенола, а так же гексафторизопропилового спирта), но вот реакция с HCl прошла весьма грязно. Но у меня тут скорее всего виновата специфика - возможность образования пятичленного кольца и т.д.
- Magic Methyl
- Сообщения: 1652
- Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm
Re: Замена диазометана
Коллеги, а реакция илида Кори с RCOCI идет через элиминирование? То есть образуется ли кетен
промежуточно или нет? Никак не могу найти механизм...
промежуточно или нет? Никак не могу найти механизм...
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt
- Magic Methyl
- Сообщения: 1652
- Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm
Re: Замена диазометана
Аналогично, интересен механизм и вот этого превращения
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt
- Magic Methyl
- Сообщения: 1652
- Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm
Re: Замена диазометана
Коллеги, есть идеи?Magic Methyl писал(а): ↑Пт апр 22, 2022 7:21 pmКоллеги, а реакция илида Кори с RCOCI идет через элиминирование? То есть образуется ли кетен
промежуточно или нет? Никак не могу найти механизм...
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt
- ChemNavigator
- Сообщения: 2086
- Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am
Re: Замена диазометана
По механизму в середине верхней строки любая сульфоксониевая соль должна разваливаться на исходники, давая ДМСО и исходный алкил галид - а мы знаем, что реакция идет в обратном направлении.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!
- ChemNavigator
- Сообщения: 2086
- Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am
Re: Замена диазометана
Если на то пошло, то хлоркетон будет обратно алкилировать ДМСО по кислороду, и полученный интермедиат далее будет разваливаться на Me2S и альфа-кетоальдегид R-CO-CHO (окисление по Корнблюму). Так что да, там не всё ясно с механизмом. Но других идей у меня пока нет.
- ChemNavigator
- Сообщения: 2086
- Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am
Re: Замена диазометана
Если хлор потом предполагается перевести в аминогруппу, то можно сделать так: сложный эфир конденсируем с анионом нитрометана, получаем нитрокетон, затем восстанавливаем нитрогруппу:Magic Methyl писал(а): ↑Ср апр 13, 2022 9:08 pmНужно провести одно превращение - карбоновую кислоту в альфа-гидроксикетон или
в альфа-галогенкетон, т.е добавляется один новый углерод.
R-COOMe => R-CO-CH2-NO2 => R-CO-CH2NH2
P.S. Правда, примеров таких реакций я почему-то не нашёл.
Кто сейчас на конференции
Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 21 гость