3-метиламино-2-бутанон

[Droog_Andrey]

Собственно, нужен сабж.

Можно ли его получить из 3-хлорбутанона, используя, например, кетальную защиту? Или ещё как-нибудь.

Пока теряюсь в догадках

[Cherep]

В смысле нужен в виде вещества в банке? Тогда лучше спросить http://chemport.ru/forum/viewforum.php?f=65

[Nickolas]

Можно ли его получить из 3-хлорбутанона, используя, например, кетальную защиту? Или ещё как-нибудь.

Можно, прямым действием метиламина на 3-хлор(или бром)бутанон.

[Droog_Andrey]

В смысле нужен в виде вещества в банке?

Нужен в банке, желательно в виде кеталя.

Можно, прямым действием метиламина на 3-хлор(или бром)бутанон.

Элиминирование не будет конкурировать?

[Nickolas]

Элиминирование не будет конкурировать?

Не должно. На аналогичной реакции основан синтез эфедрина..
Например вот:
https://patents.google.com/patent/WO2017211129A1/en

[Droog_Andrey]

Прикольно Что ж, закупаем 3-хлорбутанон.

[Droog_Andrey]

В метаноле с карбонатом калия осмоляется, а в эфире с триметиламином, похоже, не идёт вовсе.

[Cherep]

Карбонат -- сушёный?

[Phobos]

Эфедриновый прекурсор - совершенно другой субстрат, метильная группа хлоробутанона наверняка легко енолизируюется и дает кучу полимеров. На эфедриновом прекурсоре у нас висит фенил, который этими проблемами не страдает. Интереса ради посмотрел реакцию в СФ - нет такой ни для галобутанонов, ни для общей структуры R-CO-CHX-CH2-, где R = -CH2 или -CH, а Х -любой галоген. Есть реф. Helvetica Chimica Acta, 38, 1415-20; 1955, где из 3-бромо-4метил-2-пентанона получили продукт замещения с метиламином аж с 12% выходом. Есть один пример реакции хлоробутанона с достаточно сложным алифатическим амином, с хорошим выходом - но они греют до 130 без добавления основания. Сможете ли так сделать с метиламином - вопрос...Да еще и статья сама от индусов:
Synthesis, antimalarial activity evaluation and docking studies of some novel tetraoxaquines
By Kumawat, Mukesh Kumar et al, Medicinal Chemistry Research, 25(9), 1993-2004; 2016

Heat a mixture of N-(1-aminopropan-2-yl)-7-chloroquinolin-4-amine (12.6 mmol) and 3-chlorobutan-2-one (56.8 mmol) in dry acetone slowly with stirring.
Raise temperature of mixture to 80 °C for 1 hour, subsequently at 120-130 °C for 6-8 hours.
Cool the reaction mixture to room temperature.
Take up the reaction mixture in dichloromethane follows with washing with 1 M sodium hydroxide and brine solution to obtain an aqueous layer, an organic layer, and a particulate precipitate.
Filter-out the resulting precipitate.
Dry the resulting precipitate to obtain 3-(2-(7-chloroquinolin-4-ylamino)propylamino)butan-2-one.

[Nickolas]

Из японской статьи, выхода к сожалению нету, но раз разгоняли, то что-то препаративно получили:

benzylaminopentanone.png

[Nickolas]

Еще патент:

aminoketone.png

[Nickolas]

Я бы попробовал без отдельного основания, но с большим избытком метиламина покрутить для начала сутки при комнатной.

Кстати, в реаксисе вообще нет ни одной реакции получения 3-метиламино-2-бутанона, от слова вообще.
К сожалению, для экспортирования результатов поиска реаксис сейчас просит регистрацию с какого-то перепуга, поэтому прикрепить результаты поиска пока не могу.

[Phobos]

Да, я посмотрел только Сайфандер - реакции, а патенты, к сожалению, часто в графический обзор не попадают.
В патенте мне лень считать выход, но он явно так себе - 3.5 г одного исходника, 7 г другого, получаем 4 г продукта.
Я тоже считаю, что надо попробовать без добавления основания. А вот процентов 10 KI может и неплохо добавить? Или бромида хотя бы - чтоб цвет иода не получать.

Кстати, в реаксисе вообще нет ни одной реакции получения 3-метиламино-2-бутанона, от слова вообще.

Ваша правда. Сайфандер вообще не знает такого вещества, есть три теоретические статьи, упоминающие его во всяких квантовых и вибрационно-спектроскопических вычислениях.
А вот в поиске аналогов я наткнулся на любопытную цепочку:
1. 3- Хлоро-2-бутанон превращают в имин, реакцией с изопропиламином (TiCl4 cat.)
2. Полученный иминохлорид кипятят в метаноле с триэтиламином. На месте хлора получается дикеталь, а двойная связь имина становится одинарной.
Получаем Ме-CH(NH-iPr)-C(Me)H(OMe)2.
3. Гидролизуют кеталь в кетон, с примечанием, что реакция грязноватая, дает обратно некое количество хлоробутанона. Возможно, аминокетон можно почистить через соль кислоты и экстракцией в водную фазу.
Synthesis of α-alkylamino acetals and α-alkylamino ketones
By De Kimpe, Norbert et al, From Synthesis, (9), 765-7; 1982

Имхо, если делают таким сложным способом, то простые на первый взгляд процедуры работают еще хуже.

[pirazol]

Может формиат пойдет?

нннннн.jpg

[maks]

То, что в патенте по идее дает меньше предполагаемой элиминации , чем метиламин, иодида калия брать мысль хорошая и побольше , а греть средне 50 С,сказал бы

[Phobos]

Элиминация обычно проблематична для бета-гало-кетонов, через енолизацию кислого альфа-протона. Для альфа-гало-кетонов она не должна вообще быть серьезной проблемой. Если нужно ввести сопряженную двойную связь через броминацию-элиминацию, то обычно приходится греть с DBU где-то под 130 градусов. Так просто он не элиминирует.

[Droog_Andrey]

Ух, спасибо, ребятки, авось что-то из этого и сработает!

[Nickolas]

метильная группа хлоробутанона наверняка легко енолизируюется и дает кучу полимеров.

Видимо проблема все-таки не в полимеризации хлоркетона, а в нестабильности самого продукта реакции. Нашел в немецкой статье структурно близкий кетон: 2-метиламинопентанон-3. Пишут, что его можно выделить в виде свободного основания, но он нестабильный и конденсируется, особенно при нагревании, в соответствующий 1,4-дигидропиразин. Также приводится его получение из 2-бромодиэтилкетона, в раствор которого в бензоле пропускают газообразный метиламин при охлаждении водой. Статью прилагаю.
Возможно, что реакционной способности хлорбутанона недостаточно для обмена хлора на метиламин без нагрева, а при нагревании происходит конденсация. Тогда есть вероятность, что бромбутанон будет более подходящим прекурсором для этого синтеза. Или, как уже сказано выше, можно попробовать использовать йодид натрия или калия для катализа.

Asinger1959.pdf

[Nickolas]

А вот в поиске аналогов я наткнулся на любопытную цепочку:
1. 3- Хлоро-2-бутанон превращают в имин, реакцией с изопропиламином (TiCl4 cat.)...

Я тоже сохранил эти обе статьи позавчера. В принципе, само получение галогенированного имина по методу Б не должно быть очень проблематичным: там как раз надо медленно вводить амин в охлаждаемый раствор галогенкетона и тетрахлорида титана. В случае метиламина его можно подавать в виде газа, предварительно пропустив через твердый NaOH.

К сожалению, тут вообще нету легких путей. Другим способом может быть получение сперва хлоргидрина из хлоркетона восстановлением с боргидридом натрия, затем либо сразу напрямую с метиламином, либо через окись пропилена получить 2-метиламинобутанол-3, потом реакция с Boc2O и окисление спирта в кетон, и, наконец снятие Boc кислотой. Долго, нудно, но может быть более надежно и без фокусов. Хотя тут пока не попробуешь - не узнаешь.

Статьи:

A General Synthesis of a-Halogenated Imines.pdf

Kimpe Synthesis of α-Alkylamino Acetals and α-Alkylamino Ketones.pdf

[Phobos]

либо через окись пропилена получить 2-метиламинобутанол-3, потом реакция с Boc2O и окисление спирта в кетон,

окись бутилена наверное все же?
А разве нет способов окисления спирта в кетон без защиты амина? Имхо, в кислой среде амин просто перейдет в соль и потеряет возможность окисляться. Потом осторожно при нуле подщелочить.