Превращение C(CH3)NO2 в CHCH3

[Phobos]

Посмотрел Ларока - по моему мнению, нет ни одного способа, который оставит хлоры незатронутыми. Ни для нитро, ни для сульфона, ни для нитрила.

Посмотрите эту ссылку - у автора явно те же проблемы с подобным каплингом.
A Novel Synthetic Route for the Anti-HIV Drug MC-1220 and its Analogues
By Loksha, Yasser M. et al
From ChemMedChem, 5(11), 1847-1849; 2010

[Masterboy]

Добрый день, Cherep!
Пока - да, я этого не исключаю. Но надежда есть. Во всяком случае, выход целевого продукта при использовании стратегии движения вперед: 2-(2,3,4-трихлорфенил)пропановая кислота в хлорангидрид (около 96%), затем - в этиловый эфир 2-метил-3-оксо-4-(2,3,4-трихлорфенил)пентановой кислоты (выход около 92%) и конденсация с 1,1-диметилгуанидина сульфатом в основной среде (выход плавает, продукт нуждается в хроматографической очистке) - три стадии, причем последняя может изрядно подпортить эффект первых двух. Кроме этого, колоночная хроматография - не подходящий вариант для очистки большого количества вещества. Вот отсюда и раздумья.

[Masterboy]

Добрый день, Phobos!
Я знаю эту статью и знаю, более того, этих авторов. Лихие ребята! Не хочу сойти за националиста, но пока старик Педерсен не привадил арабов, все у него было замечательно. Они получают вещества в грязном виде и у них, как правило, депрессия точки плавления по сравнению с данными других работ и наших, в частности - около 30С! Кроме этого, в промышленном синтезе нитрила 2-(2-пиридил)-2-фенилуксусной кислоты (реакция фенилацетонитрила с 2-хлорпиридином в присутствии гидрида лития) смесь исходных прибавляют к кипящей суспензии гидрида лития в толуоле 3 часа, а потом еще кипятят 7 часов, а у этих друзей сходная реакция в ДМФА при комнатной температуре проходит за 3 часа. Примечательно, что соотношения реагентов те же! И еще - они пользуют гидрид натрия в парафине. У меня есть подозрение, что за эти три часа даже парафин с него толком не слезет в среде ДМФА.

[Phobos]

Если бы мне надо было позарез в лабе получить такой продукт, то я бы, видимо, вышел из 2,5-дихлоро-бензальдегида. Защищаем в виде дитиоацетали, получаем возможность депротонации между атоами серы, с образованием довольно стабильного аниона. Делаем каплинг с пиримидин-хлоридом, снимаем тиоацеталь (NBS, например), получаем кетон. Делаем на него олефинацию типа Виттига/Теббе, потом осторожно восстанавливаем двойную связь. Это все же легче сделать, не затронув хлориды, чем убирать нитрогруппу, хотя потрахаться с подбором условий все же придется. Родиевые катализаторы это точно спсообны сделать, но они дороговаты.
Кстати, а сам пиримидин (без хлоров) можно каким-то образом превратить в нуклеофил? Фридель-крафтсом, например?

[Masterboy]

Добрый вечер, Phobos!
Так в том то и вопрос, что речь идет о полупромышленной наработке. Тут, сами понимаете, изящество и тонкость лабораторного органического синтеза сменяются на кувалду и молоток, ведро и лопату. Я встречал реакцию ацилирования пиридина диметиламидами бензойных кислот в присутствии, если память не изменяет, амальгаммы магния. Не знаю, насколько такой вариант прокатит для, например, 4-хлор или 4-метокси-2-(диметиламино)пиримидина?

[Cherep]

конденсация с 1,1-диметилгуанидина сульфатом в основной среде (выход плавает,

вот любопытно, почему.

Кроме этого, колоночная хроматография - не подходящий вариант для очистки большого количества вещества.

и да и нет. врятли этого вещества нужны тонны в год.

[Cherep]

Они получают вещества в грязном виде и у них, как правило, депрессия точки плавления по сравнению с данными других работ и наших, в частности - около 30С!

подумаешь, не досушили. был бы ЯМР нормальный.

а у этих друзей сходная реакция в ДМФА при комнатной температуре проходит за 3 часа.

У этих друзей более реакционноспособный пиримидин, кроме того ДМФ сольватирует соли по-лучше чем толуол. А главное, хорошо сольватирует полярные переходные состояния. Про парафин не скажу, а минеральное масло нормально с гидрида уходит. Я так бензилировал всякие там спирты.

Не пинайте арабов зря, им больно.

[Masterboy]

Добрый вечер,Cherep!
Ну, тонны не тонны, а сотни кг - это однозначно. Конденсации вещь капризная: иной раз основание подведет, другой раз сульфат воду притащит, да и метильные группы в оксоэфире сильно мешают. Одним словом, больше 40% ждать не приходится.

[Masterboy]

Кроме этого, есть еще несколько замечаний по указанному методу и веществам в целом. Во-первых, для очистки 480 мг технического продукта конденсации 3-оксоэфира с 1,1-диметилгуанидином нам потребовалось около 100 грамм силикагеля (60-200 мкм), в итоге выделили 130 мг чистого вещества (после 2.5 объемов колонки). Во-вторых, производные 6-бензилпиримидина (в особенности - 6-бензилурацилы и 6-бензилизоцитозины) очень склонны к образованию кристаллосольватов, в частности - гидратных форм и датчане всегда очень щепетильно относились к этому, пока не начали использовать труд арабских гастарбайтеров. Если для дальнейшего хлорирования использовать реактив Вильсмайера-Хаака, то это обстоятельство является очень значимым. В-третьих, сам неоднократно проводил реакции алкилирования производных АУЭ и гетероарентиолов с использованием гидрида натрия в парафине: в ДМФА парафин уходит очень плохо. Приходится греть для того, чтобы парафин стаял и образовалась соль. Один раз нарвался с этим парафином даже в случае толуола, в результате чего получил в тяге фонтан. Кроме этого, арабы высаживают продукт в воду и пишут, что получили чистое вещество: вопрос - куда же делся парафин? Не уж то растворился в водном ДМФА?
По поводу сольватирующей способности ДМФА вопросов нет, но так ли она хороша, чтобы столь сильно изменить скорость реакции? Шла бы речь про N-метилпирролидин-2-он - я бы поверил больше, так как он гораздо лучше дружит с парафином, да и как растворитель для ионных реакций, в ряде случаев, превосходит ДМФА. Возможно - ДМПУ. А так, это все арабские приблуды. Но китайцы пошли еще дальше: они взяли 2-(алкилсульфанил)пиримидин-4,6(3Н,5Н)-дион и тозилировали его в присутствии триэтиламина! И вот удача - реакция идет по атомам кислорода! Только идет она так, похоже, только у китайцев, ибо у нас все больше ацилируются атомы азота. Да и как же тогда на производстве ухитряются получать бензонал: будь все по китайской технологии, так исходный бы обязательно бензоилировался по кислороду (их там целых три, выбирай на вкус)!

[ChemNavigator]

Я бы и рад обойтись без нитрогруппы, но тогда появляется вопрос: каким электроноакцептором ее лучше заменить, если держать в голове схему получения предшественника такого рода по реакции приведенной во вложении. При этом, эта самая электроноакцепторная группа должна без труда сниматься в одну стадию в условиях, которые можно обеспечить в условиях тоннажного производства. Нитрил прошу не предлагать!

Вот Вы говорите, нитрил не предлагать, - а у меня вопрос - какой-нибудь COOEt тоже не предлагать? Ведь его можно гидролизовать и декарбоксилировать. Если не в одну стадию, то в одном флаконе точно.

[Masterboy]

Доброе утро, ChemNavigator!
Сложные эфиры мы уже пробовали: реакция проходит с очень низким выходом - пространственный фактор (по сравнению с нитрильной группой) существенно сказывается.

[Phobos]

А вот у меня опять идея насчет сульфона. Есть такая реакция - modified Julia olefination. Суть в том, что сульфон получают на бензотиазоле и в ходе реакции он сам спонтанно разваливается на составные части и элиминировать его отдельно не надо - как раньше мучились с амальгамами. Но это происходит в классической реакции с карбонилом. А вот как насчет алкиляции - даже не знаю. Но если его потом можно развалить в кислой среде (а хлоры в ней устойчивы), то может помочь.
http://en.wikipedia.org/wiki/Julia_olefination - примеры внизу.

Так что получается два пути - из бензильного хлорида сварить сульфон Ar-CH2-SO2-Ar', дважды проалкилировать его - один раз метилом, один раз хлорпиримидином и затем начинать поиски развала сульфона. Второй путь еще более элегантный: Провести первую алкиляцию с хлорпиримидином, а вторую реакцию - с формальдегидом. Получите в одну стадию метилен Ar-C(Ar')=CH2, который придется восстановить в метил.

[Masterboy]

Добрый день, Phobos!
Позвольте выразить Вам свое уважение! Вы - эстет от химии! А, как следствие того, что древние считали красоту синонимом истины, то вероятно, это вариант! На самом деле, большое спасибо за такую рекомендацию. Так скажем, иллюзий не питаю, но если посмотреть на ретросинтетическую схему получения 2-арилпропионитрила и сульфона, то последний видится однозначно более привлекательным. Все таки, нитрил это так или иначе, в скрытой или явной форме, использование цианида в процессе синтеза. Думаю, что можно попытать счастья таким образом: взять соответствующий бензилхлорид, обработать тиофенолом и окислить. Дальше, как мне кажется, надо провести реакцию с хлорированным пиримидином (продукт очень затрудненный стерически, боюсь, что после метила пиримидин не войдет; по крайней мере, опыт со сложными эфирами говорит об этом) и метилировать. Только есть одно но, про снятие кислотой я там ничего не нашел, а амальгама может восстановить хлор в пиримидиновом ядре. В этой связи, вопрос о снятии сульфона остается открытым. На бензотиазоле он разваливается именно при наличии соседней депротонированной гидроксигруппы.

[Phobos]

В случае диалкиляции я не ожидаю спонтанного развала сульфона, но надеюсь, что бензотиазольное кольцо можно как-то развалить или гидролизовать без помощи восстановительных реагентов, которые заденут хлоры. Например, если добавить еще окислителя - будет ли окисляться атом серы в гетероцикле и пойдет ли полный развал молекулы? У Вас в цикле есть атом углерода, который вообще-то аналогичен карбонатному - связан с двумя серами и двойной связью с азотом. Алкоксид разваливает молекулу так быстро потому, что замыкается через 5-членное кольцо в переходном положении, но в принципе это означает, что простым основным гидролизом молекулу тоже можно развалить по похожему механизму. Я как-то снимал NaOMe ацетатные группы в присутствии подобного хлора на азотном гетероцикле и ничего, хлор выжил.
Ну а если гидролиз не пойдет - сделаейте классическую реакцию с формальдегидом и попробуйте восстановить двойную связь. По идее, она должна быть активной.

[Masterboy]

По поводу классической реакции с формальдегидом и восстановления двойной связи что-то не совсем понял.

[Phobos]

Из 2,4-дихлоро-бензилбромида варите бензотиазолилсульфон в две стадии. Меркаптобензотиазол (дешевейший реагент) превращаете в тиолят, реагируете с бензильным бромидом, получите сульфид Ar-CH2-S-Bt(betnothiazolyl). Окисляем перекисью или оксоном в соответстующий сульфон. Метиленовая группа теперь с легкостью даст анион и совокупится с пиримидинхлоридом. Получите субстрат Ar-CH(Pyr)-SO2-Bt. Добавляем еще эквивалент основания, депротонируем оставшийся протон, реагируем с формальдегидом, получаем спонтанную элиминацию сульфона с гидроксилом и олефин Ar-C(Pyr)=CH2. После восстановления олефина получите свой метил.

[maks]

Метиленовая группа теперь с легкостью даст анион и совокупится с пиримидинхлоридом

вот это я еще из предыдущего поста не понял

хлоры в обычном пиримидине весьма подвижны, конечно, а в этом электронно обогащенном будут ли, да еще стабилизированный сульфоном анион аттаковать должен? вопрос ,наверняка, требует обкатки в лабораторных условиях

[Phobos]

Ну, если у автора анион альфа к нитрогруппе реагировал, то и сульфоновый прореагирует. Протон альфа к нитро вообще каустиком отрывается полностью, он еще более стабилизирован, чем сульфоновый.

[maks]

собственно говоря и с нитро потенциально тот же вопрос , Вы уже успешно делали реакцию в присутствии основания на нитросоединениях ?

[maks]

оторвать не проблемма , а вот реактивность ?