Val-Cit-PAB линкер

[Redwood]

Здравствуйте коллеги!
Я некоторое время занимаюсь так называемыми "cleavable linkers", вчастости Val-Cit-PAB.
Механизм такой: под действием фермента
гидролизуется амидная связь Cit-PAB и далее саморазрушается PAB и высвобождает лекарство.

Как известно из литературы, лекарства обычно связываются с через карбонат/карбомат, и вот тут J. Org. Chem. 2002, 67, 1866-1872
на прямую через простую эфирную связь.

Вроде как алкильные эфиры не саморазрушается, а скажем, фенильные работают.

Так вот у меня проблема понять, как будут работать линкер с лекарством-карбкислотой, связанной с линкером через сложноэфирную связь;
и будет ли работать саморазрушытельный каскад в этом случае?

Литературы по таким не найдено.

Заранее признателен за помощь.

[avor]

''А кто такойт Cit-PAB расшифруйте.

[Redwood]

Это L-Цитруллин - п-аминобензиловый спирт

[avor]

Во-первых вы сами пишите, что обычно используют сложноэфирную или карбаматную связь, а потом спрашиваете будет ли это работать.
Во-вторых среди известных ферментов эстераз ферменты, гидролизующие простые эфиры, большая редкость. Какой вывод из этого следует вы, я думаю, сами понимаете.
В-третьих ума не приложу как это парааминобензиловый фрагмент может саморазрушаться. Максимум, что я могу представить это гидролиз эфира и возможно дальнейшее окисление до парааминобензойной к-ты.

[Redwood]

не обижайтесь уважаемый avor, но Вы как мне кажется далеки от этой темы и вопрос адресован не Вам.

А вот для Вас:
Во-первых карбонат/карбомат это диэфир/полуэфир полуамид угольной кислоты, ну не совсем сложноэфирная группа.
Во-вторых речь идет о гидролизе амидной связи между L-Цитруллин - п-аминобензиловый спирт катепсином В.
В-третьих "ума не приложу" - так я Вам вышлю статью, а сами тем временем. можете погуглить на PNZ protection group.

[avor]

А я и не обижаюсь. Естественно далек. Но когда вы спрашиваете есть смысл формулировать вопрос понятным максимально широкому кругу, а не максимально узкому. Потому что максимально узкий он просто может не прочитать ваш вопрос. Я почитал про эту защиту. Прикольно.
Ваш вопрос насколько я понял заключается в том. Будет ли достаточно поляризации на карбоксиле в сравнении с карбаматом, для самопроизвольного ухода PAB.

И отвечая на ваш вопрос. Думаю что карбоксильной группы будет достаточно. Тем более по вашим словам достаточно и оксифенильной. Но чем гадать проще проверить. Карбамат же, насколько я понял, идет от пептидного синтеза, когда нужно освободить аминогруппу от защиты.

Да, и ваш вопрос, наверное было бы лучше задать органикам. Молбиологи и биохимики далеки от механизмов органических реакций.

[avor]

Кстати, а кто нибудь изучал токсичность для теплокровных уходящей хиноидноподобной молекулы, такие молекулы весьма реакционоспособны, а выделяющиеся количество эквимолярно количеству драга. Не будут ли они давать побочный токсичный эффект?