Новости химической науки > Молекулярный шаблон управляет мета-замещением

Исследователи из Исследовательского Института Скриппса сообщают о новом способе селективной активации связей C–H в мета-положении ароматического кольца. Разработанная стратегия может существенно упростить синтез органических соединений, в том числе и фармацевтических препаратов, за счет облегчения процесса замещения С–Н связей в соединениях со сложной структурой.

Несмотря на определенные достижения в области активации инертных связей С–Н, до настоящего времени достаточно сложно проводить селективную трансформацию одной из нескольких С–Н связей в ароматической системе. Обычный подход, применяющийся химиками для решения этой задачи – введение направляющей группы, способствующей образованию шести- или семичленного цикла при взаимодействии с металлокомплексным катализатором – такой подход позволяет получать продукты орто-замещения, однако не позволяет получать мета-замещенные производные, поскольку для такого замещения необходимо образование напряженного циклического переходного состояния.

Нитрилсодержащий шаблон (красный) направляет активацию С–Н связей аренов в метоа-положение. (Рисунок из Nature, DOI: 10.1038/nature1158)

Исследователи из группы Цзинь-Цюань Ю (Jin-Quan Yu) выяснили, что они могут ослабить это напряжение за счет получения субстрата, способного сформировать менее жесткое переходное состояние. Химики из Института Скриппса разработали нитрильный шаблон, который способен к слабой терминальной координации к палладийсодержащему катализатору и формированию относительно мягкого переходного состояния.

Результатом такого подхода является возможность получения мета-функционализированных производных толуола. Изменение электронных и стерических свойств нитрильного шаблона позволяет модифицировать производные гидрокоричной кислоты, которые являются структурными элементами препарата для терапии множественной миеломы Велкаде (Velcade) и гипотензивного препарата Микардис (Micardis). После замещения в мета-положении шаблон, управляющий замещением, может быть удален за счет реакций восстановления или гидролиза. По словам Ю, структура шаблона, облегчающего замещение, может быть легко подстроена для функционализации широкого круга аренов, в том числе и фенолов.

Виктор Сникус (Victor A. Snieckus) отмечает, что помимо прямой С–Н активации существует еще ряд способов получения мета-производных ароматических углеводородов, однако мета-замещение в электроноизбыточных ароматических соединениях до сих пор представляет собой достаточно нетривиальную задачу. Он подчеркивает, что концепция введения шаблона для мета-замещения интересна, однако для широкого использования нового подхода необходимо доработать метод – уменьшить как размеры, так и упростить структуру шаблона.

Источник: Nature, DOI: 10.1038/nature1158

метки статьи: #кинетика и катализ, #органическая химия, #органический синтез