Новости химической науки > Органический дайджест 232

В сегодняшнем выпуске дайджеста: восемь стадий синтеза для получения антибиотиков тетрациклинового ряда; π-стекинг взаимодействия прочнее без ароматики; циангидрин ацетона для цианирования третичных аминов; новый синтетический протокол для получения пропаргиловых спиртов и водорастворимые металлокомплексные катализаторы для гомогенного металлокомплексного катализа.

Эндрю Майерс (Andrew Myers) с соавторами из Гарварда разработал масштабируемый пятистадийный метод получения енонового интермедиата, из которого в три стадии можно получить различные тетрациклины. Продукты практически каждой стадии представляют собой выпадающие в осадок кристаллические вещества, что позволяет избежать колоночной хроматографии при их выделении [1].

Прекурсор тетрациклинов, еноновый интермедиат был получен в пять стадий с помощью сочетания циклогексенона и сложного эфира. (Рисунок из Chem. Sci., 2011; DOI: 10.1039/c1sc00303h)

Исследователи получили енон с помощью с помощью сочетания циклогексенона и сложного эфира – двух недорогих, коммерчески доступных реагентов. Майерс отмечает, что было решено редуцировать синтез тетрациклинов до синтеза енона, поскольку из полученного енона можно получить как известные, так и новые тетрациклины. Он добавляет, что все тетрациклины, одобренные в качестве лекарств в конце 60-х годов, были получены с помощью «полусинтеза» – в качестве исходных веществ применялись природные продукты, которые подвергались модификации, но, увы, возможности химиков по модификации природных продуктов были не безграничны, поэтому химики из Гарварда решили разработать полностью синтетический путь.

Цель исследования была достигнута – Майерс продемонстрировал возможность получения тетрациклинов как с модифицированной периферией, так и функционализированных «изнутри». Майерс поясняет, что основной инструмент, с помощью которого можно превратить енон в тысячи антибиотиков различного строения – циклизация Михаэля-Кляйзена, которая позволяет создать новые синтетические библиотеки тетрациклинов.

Angew. Chem., Int. Ed., 2011, DOI: 10.1002/anie.201102982

Исследователи из США обнаружили, что электроны, локализованные на обычных, неароматических двойных связях, в ряде случаев могут являться причиной более прочного π-стекинг взаимодействия, чем электроны, делокализованные в ароматической системе. Открытие может оказать существенное влияние на подходы к разработке рецепторов и супрамолекулярных архитектур.

Обычно считается, что π-стекинг взаимодействия возникают между ароматическими кольцами, и обычно эти взаимодействия наряду с π-анионными и π-катионными относят к «ароматическим взаимодействиям».

Стивен Вилер (Steven Wheeler) с помощью квантовохимических расчетов показал, что ароматичность не является обязательным критерием для участия органического субстрата в π-стекинг взаимодействии, поэтому, по словам Вилера, термин «ароматические взаимодействия» должен быть существенно скорректирован [2].

Вилер поясняет, что, с одной стороны, кажется, что π-стекинг взаимодействия выгодны в стам, где есть ароматические системы, например – при межмолекулярных взаимодействиях ароматических аминокислот или стекинг азотистых оснований в ДНК. Тем не менее, Вилер с соавторами полагает, что наличие большого количества ароматических систем в биологических объектов является скорее побочным эффектом других факторов, но не движущей силой образования π-стекинг взаимодействий.

Анализ значений энергий π-стекинг взаимодействия, рассчитанных на компьютере, исследователи пришли к выводу, что стекинг-взаимодействия, в которых принимают участие неароматические полиены, оказываются более прочными, чем стекинг-взаимодействия с участием близких им по строению ароматических соединений.

Рисунок из Cat. Lett. 2011, 141, 882; DOI: 10.1007/s10562-011-0582-6

α-Аминонитрилы представляют собой ценные интермедиаты в синтезе алкалоидов и α-аминокислот. Существующие методы получения α-аминонитрилов основаны на использовании избытка NaCN в кислом растворе, что может приводить к образованию токсиынх паров HCN, к тому же высокая концентрация NaCN в реакционной смеси может приводить к дезактивации рутениевого катализатора.

Верма (S. Verma) и Джаин (S. L. Jain) предлагают для получения α-аминонитрилов заменить NaCN циангидринным производным ацетона, проводя реакцию в присутствии каталитических количеств RuCl₃ и оксилительной системы H₂O₂/MeOH. Циангидрин ацетона – жидкость, что позволяет добиться постепенной плавной подачи источника цианидной группы в реакционную смесь, что, в свою очередь, упрощает работу и позволяет избежать дезактивации катализатора [3].

Рисунок из J. Org. Chem., 2011, 76 (11), 4482; DOI: 10.1021/jo200314g

Методы получения пропаргиловых спиртов весьма важны, так как эти непредельные спирты являются важными строительными блоками в синтезе многих биологически активных соединений и соединений природного происхождения. Большая часть существующих в настоящее время методов синтеза пропаргиловых спиртов основана на применении сильных оснований, катализаторов из дорогих и/или тяжелых металлов, а также объемных стабилизирующих лигандов.

Для того, чтобы описанные выше ограничения не могли осложнить синтез, исследователи из группы Веркаде (J. G. Verkade) из Университета Айовы разработали мягкий метод получения вторичных и третичных пропаргиловых спиртов. Ключ к успеху – использование тетрабутиламмонийфторида в качестве катализатора реакции триалкилсилалкинов с альдегидами или кетонами [4].

Реакция с участием ароматических или алифатических альдегидов протекает как one-pot process, приводя к образованию вторичных пропаргиловых спиртов с высокими выходами.

Вклад н-Bu₄NF в успешное протекание этой реакции заключается в том, что стерически объемные н-бутильные фрагменты способствуют высокой растворимости фторида в полярных органических растворителях. Высокая растворимость н-Bu₄NF способствует созданию хорошего источника нуклеофильных фторид-ионов и электрофильных четвертичных ионов аммония, способных к активации карбонильных групп.

Если в качестве субстрата реакции использовать не альдегиды, а соответствующие им по структуре трифторметилкетоны, в результате реакции с высоким выходом образуются третичные CF₃-функционализированные пропаргиловые спирты.

В литературе описывается большое количество примеров трифторметил-содержащих модификация биологически активных молекул, в составе которых имеется тройная связь. Одним из примеров таких структур является препарат для терапии ВИЧ – эфавиренц.

Рисунок из Dalton Trans., 2011, DOI: 10.1039/C1DT10372E

Томас Фэсслер (Thomas F. Fässler) приводит результаты каталитического и синтетического исследования ди- и трисульфофосфинов, содержащих сульфокси-заместители в о-,м- и о-,м-,м-положениях [5].

Комплексы палладия с этими лигандами способны катализировать ряд реакций органических соединений, в том числе и реакций полимеризации, протекающих в водной или водно-органической среде.

Источники: [1] Chem. Sci., 2011; DOI: 10.1039/c1sc00303h; [2] Angew. Chem., Int. Ed., 2011, DOI: 10.1002/anie.201102982; [3] Cat. Lett. 2011, 141, 882; DOI: 10.1007/s10562-011-0582-6; [4] J. Org. Chem., 2011, 76 (11), 4482; DOI: 10.1021/jo200314g; [5] Dalton Trans., 2011, DOI: 10.1039/C1DT10372E

метки статьи: #кинетика и катализ, #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез, #супрамолекулярная химия, #физическая химия, #элементоорганическая химия