Новости химической науки > Направленное лечение туберкулеза

Исследователи из США обнаружили низкомолекулярное соединение, способное к селективной блокировке ключевого для бактерии туберкулеза белка и уничтожению этой бактерии. Открытие может привести к созданию новых высокоселективных препаратов для лечения туберкулеза.

Протеасома бактерии M. Tuberculosis до (серый цвет) и после (зеленый) взаимодействия с ингибитором. (Рисунок из Nature, 2009, DOI: 10.1038/nature08357)

Карл Натан (Carl Nathan) из Корнеллского Университета попытались найти соединение, способное блокировать протеасому (proteasome) бактерии Mycobacterium tuberculosis. Протеасома представляет собой комплекс белков, поддерживающих жизнеспособность клетки за счет разрушения поврежденных белков, присутствие которых может привести к смерти клетки. При дезактивации протеасомы нежелательные белки могут накапливаться в клетке и отравлять ее.

В клетках человека также содержаться протеасомы, строение которых близко строению протеасом M. Tuberculosis. До настоящего времени так и не удавалось создать соединение, которое бы блокировало протеасому бактерии и не взаимодействовало с протеасомой человека.

В группе Натана провели скрининг 20000 соединений и обнаружили, что два соединения из этой библиотеки могут являться эффективными ингибиторами протеасомы M. Tuberculosis и не блокируют протеасому человека. Оба соединения относятся к оксатиазол-2-онам.

Для выяснения причин селективного поведения молекул по отношению к белковым комплексам, обладающим близкими по строению активными центрами исследователи изучили кристаллическую структуру комплекса протеасома-ингибитор. Оксатиазол-2-он взаимодействует с активным центром протеасомы ковалентно связывается с гидроксильной группой треонинового остатка.

Реакция протеасомы бактерии туберкулеза с ингибитором приводит к образованию стабильного продукта, необратимому ингибированию активного центра и блокировке функций белка; продукт взаимодействия протеасомы человека с оксатиазол-2-оном гидролизуется, и функции фермента восстанавливаются.

Источник: Nature, 2009, DOI: 10.1038/nature08357

метки статьи: #биохимия, #медицинская химия, #молекулярная биология