Новости химической науки > Низкомолекулярное соединение блокирует два фермента

Химики из США разработали низкомолекулярное соединение, способное одновременно блокировать два ключевых фермента, вовлеченных в рост раковых клеток. Двойной ингибитор может оказаться эффективнее традиционных противораковых препаратов.

Совмещение структур пяти родственных ингибиторов (оранжевый, серый цвета), связанных с белками c-Src (красный) и p110γ (синий). (Рисунок из Nature Chem. Biol., 2008, DOI: 10.1038/nchembio.117)

Кеван Шокат (Kevan Shokat) из Университета Калифорнии в Беркли синтезировал и подверг скринингу сотни соединений в поисках соединений, способных одновременно блокировать две киназы – фермента, вовлеченных в сигнальную систему клеток; мутации этих ферментов могут отвечать за развитие раковых заболеваний различного уровня.

Поскольку сигнальная система клеток сложна, блокировки одного из ферментов зачастую бывает недостаточно для предотвращения аномального роста клеток: клетка может перепрограммировать свою сигнальную систему и найти альтернативный способ избежать блокады. Одновременная блокировка двух путей в сигнальной системе может оказаться более существенной для клеток, однако киназы отличаются высокой специфичностью, поэтому разработка низкомолекулярного соединения, способного к одновременной блокаде двух ферментов, представляет собой непростую задачу.

Исследователи знали, что пиразололпиримидин является эффективным ингибитором тирозинкиназы. По словам Шоката, было получено 300 аналогов этой молекулы, которые были изучены на предмет ингибировании протеинкиназы и фосфоинозитидкиназы. Из 300 соединений было обнаружено два соединения, отвечающих этим требованиям. Для получения более эффективных ингибиторов было получено еще более 200 аналогов этих двух веществ, и протестирован эффект каждого.

Было обнаружено, что одно из производных пиразолопиримидина PP121 проявляет высокое сродство к обоим ферментам. Ключом к двойному ингибированию является конформационная подвижность молекулы, позволяющая ей одновременно занимать активные центры обоих ферментов. В настоящий момент PP121 находится на стадии испытаний, целью которых является установление возможности использования его в качестве противоракового препарата.

Источник: Nature Chem. Biol., 2008, DOI: 10.1038/nchembio.117

метки статьи: #биохимия, #медицинская химия, #молекулярная биология, #органическая химия, #органический синтез