Альфа-алкилирование ArCH2COOMe: LDA&-78?

[Magic Methyl]

Коллеги, всех приветствую!
Есть задача приготовить несколько моноалкил (метил, этил, изопропил) замещенных эфиров арилуксусных кислот (по метиленовой группе, в альфа положении, рядом с карбонилом, в том числе ThCH2COOR (схему прилагаю). Интересуют соединения с общей структурой 2. Посмотрел несколько методик, - в основном все однообразно, - LDA, баня сухой лед/ацетон (условно -78), 1 экв МеI или другого алкилйодида.
Ни в одной из методик авторы не сообщают о побочной реакции бисалкилирования (продукт 3). Однако, все как один выделяют целевое
соединение флэш-хроматографией.
Так как в условиях современных веяний (которые я считаю деградацией синтетической науки в целом) всё без разбора хроматографируется, в том числе сложные эфиры после этерификации с выходом 98+%, встает вопрос о действительной необходимости последней применительно к данной реакции.
Собственно вопрос, насколько полная конверсия стартового 1 до моноалкилпроизводного 2 может быть достигнута, какой процент протекания побочного бис-алкилирования и идет ли оно параллельно с моноалкилированием? Действительно ли необходима температура сухого льда, или
достаточно 0, -10...-30 (мы опасаемся конденсации Клайзена?).
Буду очень признателен, за любые обсуждения и практические советы до данной реакции.

[pirazol]

А почему бы Вам, коллега, не попробовать межфазное алкилирование в присутствии, например, ТЭБАХ? Я, правда, делал так с фенил- и альфанафтилацетонитрилами. Все было гладко и под контролем. Не думаю что будет слишком большая разница в реакционной способности.

[Phobos]

Мы алкилировали бензил-нитрилы с NaOMe в метаноле, было очень удобно. Но у нас продукт потом кристаллизовался. Если и был бис-аддукт, то немного и оставался в р-ре.
Давно как-то делали монометиляцию диалкилмалонатов по процедуре из ОС. Тм было сказано, что надо работать с MeBr, потому что с MeI идет диметилирование.

[Jokermaniak]

С LDA холодить надо, ледяной бани недостаточно. Достаточно ли -30 не знаю, не вижу смысла проверять. Хроматографировать или нет - можно решить только на месте. Это зависит от дофига факторов, включая например то, какого качества у вас был LDA. И от требуемой чистоты вещества. Многие вон вообще колют в ВЭЖХ, видят один пик, и считают вещество чистым. А бис-алкилированный продукт - не единственное, от чего может понадобиться очищаться хроматографией.

Диалкилирование, насколько я понимаю, возможно только для мелких и сильных алкиляторов. MeI как раз из таких. Насколько быстро идет второе алкилирование - не знаю, но из общих соображений должно идти заметно медленнее. Там и кислотность снижается, и стерика растет. Я думаю, на 1 экв большого количества диалкилированного в любом случае не будет.

Так как в условиях современных веяний (которые я считаю деградацией синтетической науки в целом) всё без разбора хроматографируется, в том числе сложные эфиры после этерификации с выходом 98+%

Люди используют то, что удобнее, проще и универсальнее, почему вы называете это деградацией? Вы же, например, структуру продуктов по ЯМР и РСА расшифровываете, а не встречным синтезом, как в старые добрые времена?

[Magic Methyl]

А почему бы Вам, коллега, не попробовать межфазное алкилирование в присутствии, например, ТЭБАХ? Я, правда, делал так с фенил- и альфанафтилацетонитрилами. Все было гладко и под контролем. Не думаю что будет слишком большая разница в реакционной способности.

Для получения бис-алкилированных продуктов как раз делал по этому методу. Очень понравилось, - с MeI и iPrBr конверсия близка к 100%.
Реакционная смесь получалась очень темной, и вязкой, так как по методике бралось очень много щелочи, но выход изолированного
продукта был близок к 85-90%. И выделенный продукт не содержал примеси побочного недоконвертированного моноалкилированного
интермедиата.
Но в данном случае хотелось бы использовать именно кислоты/эфиры в качестве предшественников, они более доступны в моем случае.

[Magic Methyl]

Мы алкилировали бензил-нитрилы с NaOMe в метаноле, было очень удобно. Но у нас продукт потом кристаллизовался. Если и был бис-аддукт, то немного и оставался в р-ре.
Давно как-то делали монометиляцию диалкилмалонатов по процедуре из ОС. Тм было сказано, что надо работать с MeBr, потому что с MeI идет диметилирование.

Интересно как с ним работать, - насколько мне известно, он продается в виде растворов в ТГФ, но ведь он не подойдет в таком виде для
реакции с межфазным катализом?

[Magic Methyl]

Люди используют то, что удобнее, проще и универсальнее, почему вы называете это деградацией? Вы же, например, структуру продуктов по ЯМР и РСА расшифровываете, а не встречным синтезом, как в старые добрые времена?

Возможно, мой взгляд связан со спецификой моей деятельности, связанной с разработкой технологичных способов получения больших
количеств (сотни грамм-килограммы) чистых веществ. Очень часто я убеждался в том, что необходимость в использовании флеш-хроматографии при очистке и выделении является прямым следствием недооптимизированной реакции. В моем случае это не допустимо.
Гораздо лучше потратить время на поиск оптимальных условий, в которых достигается чистая конверсия и минимальное количество
побочных продуктов, чем по типовой методике делать сотни грамм вещества и очищать хроматографией.
Разумеется, есть две оговорки. Мне и Вам известно, что есть реакции, которые невозможно обработать без хроматографии. И второе, -
если вещество нужно получить один раз, в количестве 10-500 мг (например как промежуточный продукт в каком ни будь Total Synthesis)
и как можно быстрее двинуться дальше. Конечно же в этом случае хроматография незаменима.
Но в целом, фраза "and purified by column chromatography on silica" для меня является признаком проблемной и непригодной методики.
Бывает и такое, что у людей просто стоит хорошее оборудование и бочка гексана с этилацетатом, и они не задумываясь все выливают
на колонку. У меня нет автоматического хроматографа, а флешка на стеклянных колонках дает совсем не тот-же результат, - размер
силикагеля больше, разрешение хуже в силу невозможности надавить. Если насос прибора типа Biotage Isolera дает давление 30 бар,
то больше 1 атм на стеклянной колонке давить нельзя. Поэтому - приборная база - третий фактор.
p/s
До статьи Стилла "флешка" была мало распространена, однако же получали люди чистые вещества традиционными методами типа
кристаллизации, возгонки и дистилляции. Но это мнение лично мое.
И еще, - что касается HPLC, - хорошо разработанный метод анализа действительно дает хорошее представление о как пишут "химической" чистоте вещества.

[Magic Methyl]

До статьи Стилла "флешка" была мало распространена, однако же получали люди чистые вещества традиционными методами типа
кристаллизации, возгонки и дистилляции. Но это мнение лично мое.

Отсюда вывод, - что если известное превращение, идущее под действием едкого натра в метаноле и дающее чистую конверсию, авторы новой реакции выполнили в ЯМР ампуле на 1 ммоль с использованием комплексов типа Ir(CO)(dppe)2(+) и и еще и продукт выделяли с помощью
флеш хроматографии, потому что смесь больше никак не разделить, то это вряд ли можно считать прогрессом на мой взгляд. Зато такую
публикацию примут в ACIE например с успехом! Одни скажут академическая наука! А я скажу, - деградация.

[ChemNavigator]

...Интересуют соединения с общей структурой 2. Посмотрел несколько методик, - в основном все однообразно, - LDA, баня сухой лед/ацетон (условно -78), 1 экв МеI или другого алкилйодида.
Ни в одной из методик авторы не сообщают о побочной реакции бисалкилирования (продукт 3).
...Собственно вопрос, насколько полная конверсия стартового 1 до моноалкилпроизводного 2 может быть достигнута, какой процент протекания побочного бис-алкилирования и идет ли оно параллельно с моноалкилированием? Действительно ли необходима температура сухого льда, или
достаточно 0, -10...-30 (мы опасаемся конденсации Клайзена?).

Из общий соображений можно сказать следующее.
Дианион там образоваться никак не может, соответственно продукт бис-алкилирования образуется в рез-те последовательности реакций:
ArCH2COOR => Отрыв первого протона (Моно-анион 1) => Продукт моно-алкилирования => Отрыв второго протона (Моно-анион 2) => Продукт бис-алкилирования
Отрыв второго протона может произойти в результате обменной реакции или с LDA, или с моно-анионом. Соответственно, чтобы подавить эту реакцию, реагенты (LDA и R-I) надо добавлять последовательно, LDA не должен браться в избытке, и реакцию надо проводить при низких температурах, чтобы не было обмена с моно-анионом.

[Jokermaniak]

До статьи Стилла "флешка" была мало распространена, однако же получали люди чистые вещества традиционными методами типа
кристаллизации, возгонки и дистилляции. Но это мнение лично мое.

Типичная логическая ошибка "раньше было лучше". Люди как-то и на конных экипажах и парусных судах раньше перемещались, и даже кругосветки совершали, но вы, надеюсь, не станете утверждать, что переход к паровозам, автомобилям и самолетам - это деградация?

Сколько органических веществ было известно до распространения хроматографии в синтезе, и сколько сейчас? Разница порядка на два, и не в последнюю очередь благодаря хроматографии. В каких количествах раньше варили вещества? Сколько времени и ресурсов тратили на очистку одного вещества? Какие были потери при очистке? Да, какой-нибудь Фишер мог позволить себе поставить человека месяц перекристаллизовывать вещество. Но сейчас тот же синтез сделает постдок за два дня, очистив продукт на колонке. Про дистилляцию отдельная, но очень характерная история - всë, что можно было очистить перегонкой, получили уже давно, и сейчас найти новое вещество, которое можно было бы очистить перегонкой, нереально.

Ну и, наконец, с чего вы взяли, что цель исследователей - упростить кому-то другому масштабирование? У них свои цели, чаще всего это получить вещество как можно быстрее. На этой стадии задачи оптимизации не стоит вообще. Оптимизировать синтез и очистку вещества, которое с вероятностью 99% не дойдет до прикладного применения - несусветная глупость и пустая трата времени.

Кстати, колоночная хроматография была прекрасно себе распространена и до Стилла, просто без приставки "флеш". С 50-х активно использовалась. Более того, я ни разу не видел, чтобы кто-то руками, не на приборе, делал именно флеш-хроматографию по Стиллу, с сухим заполнением и этим вот всем.

Ладно, заканчиваю оффтоп.

[Jokermaniak]

Из общий соображений можно сказать следующее.
Дианион там образоваться никак не может, соответственно продукт бис-алкилирования образуется в рез-те последовательности реакций:
ArCH2COOR => Отрыв первого протона (Моно-анион 1) => Продукт моно-алкилирования => Отрыв второго протона (Моно-анион 2) => Продукт бис-алкилирования
Отрыв второго протона может произойти в результате обменной реакции или с LDA, или с моно-анионом. Соответственно, чтобы подавить эту реакцию, реагенты (LDA и R-I) надо добавлять последовательно, LDA не должен браться в избытке, и реакцию надо проводить при низких температурах, чтобы не было обмена с моно-анионом.

Так и делают.

[Magic Methyl]

До статьи Стилла "флешка" была мало распространена, однако же получали люди чистые вещества традиционными методами типа
кристаллизации, возгонки и дистилляции. Но это мнение лично мое.

Типичная логическая ошибка "раньше было лучше". Люди как-то и на конных экипажах и парусных судах раньше перемещались, и даже кругосветки совершали, но вы, надеюсь, не станете утверждать, что переход к паровозам, автомобилям и самолетам - это деградация?

Сколько органических веществ было известно до распространения хроматографии в синтезе, и сколько сейчас? Разница порядка на два, и не в последнюю очередь благодаря хроматографии. В каких количествах раньше варили вещества? Сколько времени и ресурсов тратили на очистку одного вещества? Какие были потери при очистке? Да, какой-нибудь Фишер мог позволить себе поставить человека месяц перекристаллизовывать вещество. Но сейчас тот же синтез сделает постдок за два дня, очистив продукт на колонке. Про дистилляцию отдельная, но очень характерная история - всë, что можно было очистить перегонкой, получили уже давно, и сейчас найти новое вещество, которое можно было бы очистить перегонкой, нереально.

Ну и, наконец, с чего вы взяли, что цель исследователей - упростить кому-то другому масштабирование? У них свои цели, чаще всего это получить вещество как можно быстрее. На этой стадии задачи оптимизации не стоит вообще. Оптимизировать синтез и очистку вещества, которое с вероятностью 99% не дойдет до прикладного применения - несусветная глупость и пустая трата времени.

Кстати, колоночная хроматография была прекрасно себе распространена и до Стилла, просто без приставки "флеш". С 50-х активно использовалась. Более того, я ни разу не видел, чтобы кто-то руками, не на приборе, делал именно флеш-хроматографию по Стиллу, с сухим заполнением и этим вот всем.

Ладно, заканчиваю оффтоп.

Коллега, полностью, со всем согласен с Вами.
Просто моя специфика наложила отпечаток на восприятие. И с тем что в целом флеш/полупреп/преп хроматография - золотой метод,
и то что оптимизировать промежуточные реакции которые нужно провести один раз, - не рационально. Я скорее про то, что этим методом
злоупотребляют, и часто используют там, где можно было бы вообще обойтись без него. Все потому, что кафедры "у них" хорошо укомплектованы, и есть приборы. И приходя в коллектив, новый андеград/постдок видит что все так делают, и если не очень сознательный, тоже начинает "флешить" все и вся, включая сложные эфиры после этерификации, из которых непрореагировавшую кислоту можно было
удалить простой промывкой экстракта бикарбонатами...и тоже самое потом в статье описывается, "очищали флеш-хроматографией, выход 99%" (отсылка к Hudlicky, Organic synthesis—Where now?’ is thirty years old. A reflection on the current state of affair)

[Medz]

Про дистилляцию отдельная, но очень характерная история - всë, что можно было очистить перегонкой, получили уже давно, и сейчас найти новое вещество, которое можно было бы очистить перегонкой, нереально.

Автор хочет синтезировать соединение ArCH(Alk)COOCH3. Многие соединения такого типа можно перегнать под вакуумом (если Ar и Alk не слишком тяжелые). Сомнительно, что все соединения такого типа уже синтезированы.
Если отвлечься от синтеза автора, то reaxys «не знает», например, такого соединения как CF3CONHNHCHO. Будет ли такое соединение перегоняться под вакуумом?
Примеров низкомолекулярки, не описанной в литературе, очень много.

[Phobos]

Тут есть второй аспект - если в боковую цепь вносится короткий радикал типа метила, то разница в температуре кипения под вакуумом может быть слишком невелика, чтоб получить полное разделение разгонкой. А гонять это все на spinning band, с дефлегматором часами и постоянными анализами на ГХ - тоже не особо охота.
С метил бромидом мы работали, получая его in situ в колбе рядом, NaBr+MeOH+H2SO4.
Слышал, что метил тозилат тоже неплох как селективный алкилятор.

[tixmir]

Какой то похожий эфир я моноалкилировал с поташем в ацетонитриле. Но детали сейчас не помню, может там были акцепторы в кольце. Алкилировал этилбромидом, следов диалкилирования по ямр и тсх не было.

[Magic Methyl]

С метил бромидом мы работали, получая его in situ в колбе рядом, NaBr+MeOH+H2SO4.

А как же контролировать стехиометрию? Вы ориентировались по привесу в растворе/реакционной смеси?
Ведь это же газ, часть улетит, часть не абсорбируется раствором... Или же пропускали газ непосредственно
в реакционную смесь и мониторили чем то типа FTIR?

[Phobos]

Я точно не помню уже, но соблюдать стехиометрию не было нужды - весь смысл использования метилбромида и был в том, что даже при пробулькивании в избытке второй эквивалент не влезал в молекулу. Найдите конкретную процедуру на метил диметилмалонат, там было объяснение всему.

[iborohim]

Можно попробовать сделать енамин из фенилуксусного альдегида и алкилировать до иммониевой соли, окислить альдегид. Будет ли диалкилирование, не знаю. Хотя, по идее иммониевая соль может алкилировать енамин. Думаю при алкилирования с LDA выход диалкилированного будет минимальный.

[ximi]

Действительно ли необходима температура сухого льда, или
достаточно 0, -10...-30 (мы опасаемся конденсации Клайзена?).

Если используем LDA или бутиллитий то да нужно -50С или -70С.

Вопрос в том нужен ли он ?

По сути у нас CH кислота и ее нужно депротонировать. Вполне пойдет Третбутилат калия в ДМСО.
Этого достаточно.

Но есть вариант проще ...межфазный катализ.
Катализатор Макоши (ТЭБАХ) + 50% водный раствор KOH выходы до 90-94% моноалкилирование.
Так же можно добавить сокатализатор ДМСО или вообще делать в сухом ДМСО+ KOH.

Еще неплохой сокатализ ТЭБАХ+PEG-400 + 50% водный раствор KOH



См. книгу на стр. 185

[ximi]

Учитывая цену LDA и гемор с охлаждением то его использовать нужно в крайних случаях ...... но авторам статей похоже пофиг !

Интересно как с ним работать, - насколько мне известно, он продается в виде растворов в ТГФ, но ведь он не подойдет в таком виде для
реакции с межфазным катализом?

Почему ? ТГФ вроде не мешает межфазному катализу !