бром и ДМФ?

форум для специалистов в области органической химии
organic chemistry issues discussion for professional scientists
Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 5450
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: бром и ДМФ?

Сообщение Phobos » Ср июл 01, 2020 6:53 am

А почему надо искать способ обойтись без брома? Процедура вполне себе ненапряжная, но, видимо, отсутствую важные детали, которые придется самому дорабатывать. Меня смутило сочетание бром-ДМФ, и судя по всему не зря. Видимо, нужен р-ритель с несколько основными свойствами. Я бы скорее искал возможность работать с хлороформом и суспензией ацетата калия или мела. Но в данном случае мне не надо процесс разрабатывать, просто приготовить образец.
СФ выдает еще несколько способов ароматизации, и все они хуже по выходу (и видимо, по чистоте тоже). DDQ, CuCl2, какие-то соли ртути...Есть еще способ с пербромированием - добавляют 3.5 экв. брома, получают ароматическое кольцо с двумя бромами, которые потом снимают гидрированием. Может, в целом лучше выходит. Или просто опубликовали, чтоб патент обойти.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 1717
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: бром и ДМФ?

Сообщение ChemNavigator » Пт июл 03, 2020 10:35 am

Меня смущает использование в этой методике не только брома, но и большого количества различных растворителей (в данном случае это - метанол, хлороформ, ДМФ, ДХМ, гексан). Всё это в конечном счёте идёт в отходы, что противоречит принципам "green chemistry".

ximi
Сообщения: 3035
Зарегистрирован: Вс янв 29, 2012 7:50 pm

Re: бром и ДМФ?

Сообщение ximi » Пт июл 03, 2020 10:52 am

Вся наша жизнь идет в отходы ...

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 5450
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: бром и ДМФ?

Сообщение Phobos » Пт июл 03, 2020 11:11 am

Во-первых, это процесс не производственный, а первоначальная лабораторная неоптимизированная процедура на небольшие количества.
Во-вторых, речь идет о 4-х совершенно разных технологических стадиях, разделенных по времени. Две реакции, две кристаллизации. Первая реакция конденсации идет только в метаноле, после чего он полностью отгоняется и может пойти на рециклизацию. Потом идут две экстракции хлороформом, одна в щелочной среде, одна в подкисленной, и хлороформ тоже отгоняется досуха, и может идти на рециклизацию. После чего проводится рекристаллизация из смеси гексан (или ПЕ) с этилацетатом - и эта смесь тоже может из маточника пойти на отгонку, анализ соотношения и рециклизацию.
Ароматизация идет в ДМФе при 80, после чего реактор подключаем к вакууму и спокойно отгоняем ДМФ почти досуха. Он тоже идет на рециклизацию и нет смешивания с другими растворителями. Точно так же после водной экстракции у нас один растворитель. Я, кстати, использовал тот же хлороформ вместо этилацетата - легче собрать три порции снизу делительной воронки, без необходимости сливать водную фазу.
И то же самое насчет второй кристаллизации - смесь растворителей из маточника огоняется, анализируем соотношение, дополняем до требуемого, пускаем на повторное использование.
Никаких проблем с зеленой химией, если подходить ко всему разумно. Мы химики, а не последователи культа святой Греты.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

ximi
Сообщения: 3035
Зарегистрирован: Вс янв 29, 2012 7:50 pm

Re: бром и ДМФ?

Сообщение ximi » Пт июл 03, 2020 11:11 pm

Синтез Оливы
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.

ximi
Сообщения: 3035
Зарегистрирован: Вс янв 29, 2012 7:50 pm

Re: бром и ДМФ?

Сообщение ximi » Сб июл 04, 2020 1:18 am

ДМФА здесь походу как катализатор элимилирования HBr.

То есть бромировать данную систему по двойной связи можно в ДХМ ...потом его отогнать и добавить ДМФА и нагреть до полной ароматизации и удаления HBr.

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 1717
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: бром и ДМФ?

Сообщение ChemNavigator » Сб июл 04, 2020 7:16 am

Титце-Айхер ссылается на работу 1977 года (10.1021/jo00441a036, см. фрагмент оттуда).
Интересно, что в Титце_Айхере бром добавляют"как есть", а в данной работе берут его раствор в ДМФ (зачем он там нужен, не говорится). И второе - в Титце-Айхере пишут, что декарбоксилирование идёт при >100 С, а в работе что при 80 С. Если учесть что в Tristan Reekie patent синтез тоже ведётся при тех же 80 С, то возникает вопрос, как они могли в тех же условиях получить не-декарбоксилированный продукт?

Кстати, бром в этом синтезе можно добавить к Na-соли енольной формы дикетоэфира (т.е. исключить стадию подкисления и выделения дикетоэфира в H-форме). Получим тот же результат, остаётся элиминировать 1 моль HBr, а не 2 моль, как в этих работах.
Phobos, то, что Вы написали, это называется рециклизация отходов. Зелёная химия - это другое, и придумали её сами химики. Грета тут ни при чём.
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 5450
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: бром и ДМФ?

Сообщение Phobos » Сб июл 04, 2020 10:42 am

С температурой есть путаница, видимо, кто-то скопипастил один раз неправильно, а потом никто не проверял. Есть и китайский патент, где получают терт-бутил оливетолат реакцией терт-бутил ацетоацетата с метиловым эфиром 2-ноненовой к-ты (можно менять функциональность местами). Тоже пишут, что проводят ароматизацию при 160, при этом якобы без декарбокциляции. Я для себя решил, что надо именно 80, и при них декарбоксиляции не происходит.
Но почему надо добавлять именно раствор брома, растворенный в ДМФ - для меня загадка. Поэтому было сперва предположение, что он образует некий комплекс, который более селективно бромирует субстрат. Видимо, это не так, и часть брома просто теряется на бромирование ДМФ или примесей в нем. Или выделяющийся HBr разваливает ДМФ, не знаю. Но первая реакция была явно неудачной.
Во второй раз добавил бром в дихлороэтане, по ТСХ убедился, что исходник исчез, образовалась точка чуть менее полярная (видимо, с бромом на енольной двойной связи, результатов NMR еще нет). При нагревании переходит в сильно неполярный продукт (Rf = 0.6, Hexane/EtOAc 4:1), прямо над ним есть слабая точка примеси - видимо, продукт декарбоксиляции. И эта реакция очень медленно идет, и не до конца, какое-то количество исходника остается, хотя по ТСХ трудно определить количество.
Мне нужно карбоксил сохранить, образование оливетола нежелательно.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 5450
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: бром и ДМФ?

Сообщение Phobos » Сб июл 04, 2020 10:52 am

Насчет бромирования водной соли енолята - видел древний немецкий патент на эту тему. Во-первых, по первой процедуре после перекристаллизации получилось около 10% вязкого масла - это примеси, которые тоже были в енольной форме растворимы в воде. Это и избыток малоната, и еще что-то. Если не выделять и не очищать подкисленную форму, то все примеси тоже пойдут на броминацию, не знаю, что там получится. Второ, что смутило у немцев - приведенный выход около 60%.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 1717
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: бром и ДМФ?

Сообщение ChemNavigator » Сб июл 04, 2020 12:51 pm

Phobos писал(а):
Сб июл 04, 2020 10:52 am
Насчет бромирования водной соли енолята - видел древний немецкий патент на эту тему. Во-первых, по первой процедуре после перекристаллизации получилось около 10% вязкого масла - это примеси, которые тоже были в енольной форме растворимы в воде. Это и избыток малоната, и еще что-то. Если не выделять и не очищать подкисленную форму, то все примеси тоже пойдут на броминацию, не знаю, что там получится.
Я предлагал очищать исходную Na-форму, но без выделения H-формы. Я это представлял примерно так - после первой реакции метанол (большую его часть) отгоняем, но не весь, а до начала кристаллизации Na-формы. Смесь охлаждаем, Na-форма выпадает, её быстро отфильтровываем под вакуумом, и если надо, дополнительно промываем мин. кол-вом метанола - все примеси уходят с метанольным фильтратом (своего рода перекристаллизация).
Полученную Na-соль (уже очищенную) можно снова растворить в метаноле и туда же добавить бром.
Phobos писал(а):
Сб июл 04, 2020 10:42 am
Мне нужно карбоксил сохранить, образование оливетола нежелательно.
Для того чтобы группа -COOMe декарбоксилировалась, она должна сначала превратиться в -COOH. Т.к. воды в реакционной среде нет, значит, с ней скорее всего при высокой температуре реагирует HBr и образует MeBr. Соответственно, если не использовать бром для ароматизации, не будет образовываться HBr и можно избежать декарбоксилирования.

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 5450
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: бром и ДМФ?

Сообщение Phobos » Сб июл 04, 2020 1:27 pm

Na-форма имеет примеси в такой же натриево-енольной форме, которые по растворимости не особо отличаются. В метаноле ничего не выпадает, Na-форма хорошо в нем растворима.
Возможно, имеет смысл после выделения и перекристаллизации опять попробовать увести вещество в водную фазу с одним эквивалентом основания и провести броминацию на енолят.
Декарбоксиляции у меня мизер (если это та точка, что я думаю). Видимо, из-за остатков воды. Проблема, что основная реакция элиминации не доходит до конца.
Попробовал добавить KOAc - никакого эффекта.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 1717
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: бром и ДМФ?

Сообщение ChemNavigator » Сб июл 04, 2020 2:03 pm

А если вместо KOAc добавить триэтиламин, что будет?

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 5450
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: бром и ДМФ?

Сообщение Phobos » Сб июл 04, 2020 2:39 pm

Триэтиламин даст соль с растворенным в ДМФе HBr. Я, кстати, пробовал пробулькать через раствор азот, чтоб выгнать часть HBr, но он лететь не желает. На выхлопе лакмусовая бумажка не краснела.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

aber
Сообщения: 737
Зарегистрирован: Пн ноя 17, 2014 12:59 am

Re: бром и ДМФ?

Сообщение aber » Вс июл 05, 2020 7:00 am

Phobos писал(а):
Сб июл 04, 2020 2:39 pm
Триэтиламин даст соль с растворенным в ДМФе HBr. Я, кстати, пробовал пробулькать через раствор азот, чтоб выгнать часть HBr, но он лететь не желает. На выхлопе лакмусовая бумажка не краснела.
ДМФ дает соль с HBr, вполне устойчивую и очень гигроскопичную. С чего бы HBr улетать ?

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 5450
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: бром и ДМФ?

Сообщение Phobos » Чт июл 09, 2020 8:54 pm

Итак, чтоб не открывать другую тему, хочу описать свои злоключения здесь. Формулы веществ тут тоже выше приведены, так что будет удобно сразу и на структуры смотреть.
В общем, первая стадия циклизации в замещенный 1,3-дикетон идет нормально. Можно отметить, что хотя везде в литературе бодро пишут структуру с енолятом между кетонами, на самом деле там в NMR видно кучу возможных таутомеров, и у меня как раз преобладает енолят между 3-кетоном и сложным эфиром - при этом енольный гидроксил дает очень характерный острый пик на 12 ппм, из-за устойчивой водородной связи с карбокcилом. А пик от дикетонового енолята на 5.5 почти не виден.
Дальше все это дело растворяем в ДМФ, при нуле добавляем 1.05 экв. брома, по ТСХ можно отследить появление чуть менее полярной точки и полное исчезновение исходного. По литературе - бром сидит между кетонами, в позиции C-2. Дополнительное перемешивание в течение часа при 20 С изменений в ТСХ не дает. Начинаем греть до 80, оставляем на ночь. Утром приходим, видим конверсию ~ 50%, и никак она уж не улучшается, ни при добавочном времени 2 дня, ни при нагреве до 95. Добавление KOAc тоже ничего не дало. Что не могу объяснить - вновь появляется точка исходного дикетона, хотя она полностью исчезала после броминации. Откуда она может получиться????
В первый раз пытался приготовить раствор брома в ДМФ, и явно часть брома потерялась на какую-то побочную реакцию. Даже броминация не дошла до конца. Второй-третий раз раствор брома приготовил в дихлорэтане, добавил, добил исходник, все хорошо - но ароматизация идет плохо.
Наконех, последная попытка вчера - процедура из патента, вместо амилового хвоста оливетола там был чуть другой, и сложный эфир этиловый, а не метиловый.
Кинул дикетон в воду, с бикарбонатом осторожно перевел в енолят. Приготовил раствор брома в воде с NaBr. Прикапал 1 экв. при нуле. Очень чистенькая реакция, при прикапывании бром мгновенно реагирует, давая белый осадок дикетон-бромида. Точка на ТСХ - точно в том же месте, где получалась в первой реакции в ДМФе. Исходник полностью исчезает. Осадок можно фильтровать, можно экстрагировать - бело серый порошок, одна точка на ТСХ, NMR-спектра еще нет.
Поделил на две части. Одну закинул в ДМФ, 80 С на ночь, ожидаая чистенькую ароматизацию. Авотх...! Реакции нет вообще! Исходник, плюс вновь образовалось небольшое количество небромированного продукта.
Попробовал добавить избыток триэтиламина - терять типа нечего. Смесь потемнела, но по ТСХ никаких изменений.
Вторую часть поставил на ароматизацию по процедуре из патента - 4.5 экв. NaOMe, диоксан, 80 С - грязная смесь, немного продукта, исходник, опять получился небромированный исходник и еще какие-то побочные, очень близкие по ТСХ к исходному и бромированному дикетонам. Правда, в патенте тоже обещали 66%, но уже после колонны и рекристаллизации.
Главный вопрос - как может бром обратно поменяться на водород??? Сам по себе?
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 1717
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: бром и ДМФ?

Сообщение ChemNavigator » Пт июл 10, 2020 10:34 am

Phobos писал(а):
Чт июл 09, 2020 8:54 pm
Можно отметить, что хотя везде в литературе бодро пишут структуру с енолятом между кетонами, на самом деле там в NMR видно кучу возможных таутомеров, и у меня как раз преобладает енолят между 3-кетоном и сложным эфиром - при этом енольный гидроксил дает очень характерный острый пик на 12 ппм, из-за устойчивой водородной связи с карбокcилом. А пик от дикетонового енолята на 5.5 почти не виден.
Ну правильно, этот енолят стабилизирован водородной связью с карбоксилом, поэтому он и преобладает. То же самое относится к Na-соли, Na образует хелат в том же положении.
Phobos писал(а):
Чт июл 09, 2020 8:54 pm
Дальше все это дело растворяем в ДМФ, при нуле добавляем 1.05 экв. брома, по ТСХ можно отследить появление чуть менее полярной точки и полное исчезновение исходного. По литературе - бром сидит между кетонами, в позиции C-2.
Бромироваться будет не С-2, а двойная связь хелатированного енола (или его Na-соли, см. выше), т.е. бром (по крайней мере, на первом этапе) сядет между кетоном и карбоксилом, а не между кетонами.
Phobos писал(а):
Чт июл 09, 2020 8:54 pm
Дополнительное перемешивание в течение часа при 20 С изменений в ТСХ не дает. Начинаем греть до 80, оставляем на ночь. Утром приходим, видим конверсию ~ 50%, и никак она уж не улучшается, ни при добавочном времени 2 дня, ни при нагреве до 95.
Какую конверсию? В целевой ароматический продукт?
Phobos писал(а):
Чт июл 09, 2020 8:54 pm
Второй-третий раз раствор брома приготовил в дихлорэтане, добавил, добил исходник, все хорошо - но ароматизация идет плохо.
Что будет если бром добавить без растворителя? Может дихлорэтан снижает выход просто из-за разбавления смеси?
Phobos писал(а):
Чт июл 09, 2020 8:54 pm
Поделил на две части. Одну закинул в ДМФ, 80 С на ночь, ожидаая чистенькую ароматизацию. Авотх...! Реакции нет вообще!
Значит, для ароматизации по данной методике был нужен HBr, выделяющийся в 1-м варианте (или просто кислота, в кач-ве катализатора). При бромировании Na-соли кислота не образуется, катализа нет.
Но я думал, что при добавлении триэтилмина он даст с бромом четвертичную соль, которая при кипячении распадётся с ароматизацией.
Phobos писал(а):
Чт июл 09, 2020 8:54 pm
Вторую часть поставил на ароматизацию по процедуре из патента - 4.5 экв. NaOMe, диоксан, 80 С
Из какого патента?
Phobos писал(а):
Чт июл 09, 2020 8:54 pm
Главный вопрос - как может бром обратно поменяться на водород??? Сам по себе?
Да, может. В Титце-Айхере есть методика получения дибромида кислоты Мельдрума, кот. затем используется в качестве бромирующего агента. См. https://chem21.info/page/25009604722215 ... 049191214/
Причём, судя по стехиометрии, в данной реакции отщепляются и реагируют оба брома.

Т.е. реакция бромирования активного CH-положения обратима, и видимо равновесие катализируется выделяющейся кислотой (HBr). Далее идёт постепенное накопление продукта бромирования по наименее активному положению (рядом с амилом; причём не исключено что реакция идёт по радикальному механизму), и его распад с ароматизацией. Но в присутствии ДМФ выделяющийся бром постепенно разрушается, причем необратимо.

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 5450
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: бром и ДМФ?

Сообщение Phobos » Пт июл 10, 2020 1:30 pm

Так, по порядку. Тут много тем для размышлений.
Продукт циклизации я выделил, перекристаллизовал, померил NMR в CDCl3. Не следует думать, что при растворении в ДМФ и последующем снижении pH будет такое же соотношение таутомеров. Еще забавнее, если ключ к успеху - броминация определенного таутомера в определенный монобромид. Я за образованием монобромида пока только по ТСХ следил, но, возможно, это разные монобромиды, хоть и падают в одну точку на плате. По литературе, как я говорил - все его рисуют с бромом между кетонами. Возможно, если с самого начала в системе есть кислая среда, то любая енольная форма вообще подавлена, и более активной к броминации действительно становится позиция C-2 между кетонами?
Конверсия 50% - да, имеется в виду образование ароматического продукта. Выделил на колонне, строение ОК, декарбоксиляции нет.
Бром по процедуре надо добавлять медленно, а на реакции в 5 ммоль это проблематично. Эти 0.3 мл просто улетят из воронки. Я взял разбавление где-то 40 мл ДМФ на 5 мл р-ра брома в ДХЭ. Не думаю, что критично.
Номер патента с броминацией соли у меня на работе, только в воскресенье смогу глянуть. Речь идет о синтезе макроциклов, где алкильная цепочка (вместо н-амильной, как у оливетола) несколько длиннее, на конце имеет гидроксил, который замкнут в макролактон с карбоксилом. Как-то они на ze... называются.
Про монобромид как реагент броминации - была мысль, но ведь в таком случае мы должны получать продукт броминации тоже. ДМФ он вроде бромировать не должен, если он делает как-то диброминацию на исходник, то должны видеть пробромированную ароматику?
Кажется мне, что один из патентов, где к дикетону добавляли 4 экв. брома, получая продукт ароматизации с двумя бромами на кольце и снимая их потом отдельной стадией - был направлен именно на избежание вот таких ситуаций. Или в том патенте, по которому я сейчас пытаюсь работать, не укааны некие важные детали.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 1717
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: бром и ДМФ?

Сообщение ChemNavigator » Пт июл 10, 2020 6:10 pm

Phobos писал(а):
Пт июл 10, 2020 1:30 pm
По литературе, как я говорил - все его рисуют с бромом между кетонами. ...более активной к броминации действительно становится позиция C-2 между кетонами?
Можно нарисовать енольный таутомер, в котором водородная связь между OH и COOR остаётся, но двойная связь расположена левее, т.е. между двумя кетогруппами, пример см. на странице из Титце-Айхера выше (в посте ximi). Тогда бромироваться будет С-2 положение. Но я думаю, что этот таутомер будет менее стабилен, чем тот где двойная связь расположена между OH и COOR (и по Вашим словам, ПМР-спектры говорят о том же).
Phobos писал(а):
Пт июл 10, 2020 1:30 pm
Возможно, если с самого начала в системе есть кислая среда, то любая енольная форма вообще подавлена
Такого быть не может, т.к. кислота катализирует установление равновесия между кетонной и енольной формой. При добавлении брома всегда бромироваться будет в первую очередь имеющаяся енольная форма, причём это происходит моментально. Есть даже такой метод определения %-содержания енольной формы в веществах типа ацетоуксусного эфира в различных растворителях.
Phobos писал(а):
Пт июл 10, 2020 1:30 pm
Про монобромид как реагент броминации - была мысль, но ведь в таком случае мы должны получать продукт броминации тоже. ДМФ он вроде бромировать не должен, если он делает как-то диброминацию на исходник, то должны видеть пробромированную ароматику?
Нашёл ссылку (см. 10.1021/jo00826a004), где упоминается, что в присутствии HBr бром "гуляет" даже в бромфенолах. В вашем случае бромароматика не видна, т.к. берётся точно 1 экв. брома, который в конце концов (после всех пере-бромирований) весь расходуется на дегидрирование.

Ответить

Вернуться в «органическая химия / organic chemistry»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 2 гостя