Стереохимия в полном синтезе (−)‐Callystatin A

форум для специалистов в области органической химии
organic chemistry issues discussion for professional scientists
Ответить
Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 912
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Стереохимия в полном синтезе (−)‐Callystatin A

Сообщение Magic Methyl » Ср ноя 06, 2019 8:54 am

Здравствуйте уважаемые коллеги!

Недавно читал статьи, посвященные полному синтезу (−)‐Callystatin A. В основном, в конвергентном синтезе для сшивания двух фрагментов (в разных местах) авторы использовали илиды фосфора. Со стереохимией реакций
HWE все ясно, - модификация Still-Gennari (doi.org/10.1021/ol0158922) позволяет создать Z-олефин с приличным избытком. Если я верно помню, то стереохимия образования С=С из нестабилизированных илидов зависит от присутствия солей Li (Е) или его отсутствия (Z). В работе 2002 года (doi.org/10.1016/S0040-4039(02)02200-1, стр. 8884) при действии димсил-лития как раз получается Е-олефин, все вроде укладывается в мое представление.
Но в 2003 году выходит новый вариант (https://doi.org/10.1002/chem.200390130) схемы, в котором так же использованы илиды, - но внимание: нестабилизированный илид образует уже Е-олефин в отсутствии лития!
Или же такой илид (с двойной связью рядом с Ph3P=CH) считается уже стабилизированным?

Буду очень благодарен за объяснение стереохимии Виттига в данном случае.

С уважением.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 912
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Стереохимия в полном синтезе (−)‐Callystatin A

Сообщение Magic Methyl » Ср ноя 06, 2019 9:09 am

"Правильная" и "неправильная" стереохимия
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 5207
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: Стереохимия в полном синтезе (−)‐Callystatin A

Сообщение Phobos » Ср ноя 06, 2019 10:41 am

Виттиги это слишком сложная тема для предсказания геометрии связи в большинстве случаев. Есть крайние условия - сильно стабилизированный илид дает транс. Все остальное - всегда серая зона, с множеством вариантов и параметров, иногда дающая разные результаты для субстратов с минорными отличиями в структуре.
Бензильный и аллильный илиды считаются "частично стабилизированными", видел такое определение.
Соли лития, имхо, вторичный фактор по сравнению со стерикой заместителей. Если они слишком большие, цис-изомер все равно получится не особо селективно. А на первой схеме, имхо, именно такой случай - гетероцикл и сильно разветвленная цепочка олефина. Еще неясна роль кислорода в гетероцикле, рядом с альдегидом - он может давать хеляцию на литий, с непредсказуемыми эффектами на переходное положение и конечный продукт
Кстати, определение "в присутствии солей лития" - иногда имеется в виду, что в реакцию дополнительно добавляют соли лития. Они могут дополнительно сесть на всякие гетероатомы, при этом получается электростатическое отталкивание от литиевого реагента, и картина опять таки меняется.
Были какие-то работы по атаке гриньяра или DIBALa на карбонилы со всякими алкокси-заместителями во 2-4-м положении. Иногда получалась такая картина: один эквивалент дает одну стереохимию, два эквивалента - другую. Если один атом металла сел на два кислорода - одно переходное положение, если на каждом кислороде по металлу - совершенно другое.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 912
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Стереохимия в полном синтезе (−)‐Callystatin A

Сообщение Magic Methyl » Сб ноя 09, 2019 9:55 am

Phobos писал(а):
Ср ноя 06, 2019 10:41 am
Виттиги это слишком сложная тема для предсказания геометрии связи в большинстве случаев. Есть крайние условия - сильно стабилизированный илид дает транс. Все остальное - всегда серая зона, с множеством вариантов и параметров, иногда дающая разные результаты для субстратов с минорными отличиями в структуре.
Но тем не менее, - авторы скорее всего выбрали эту синтетическую стратегию целенаправленно. Если считать
аллильный илид частично стабилизированным, тогда, все более-менее укладывается в указанную стереохимию.
А какие еще группы, помимо очевидно электронно-акцепторных находящиеся в непосредственной близости вызывают стабилизацию илида?
Бензильный и аллильный илиды считаются "частично стабилизированными", видел такое определение.
Соли лития, имхо, вторичный фактор по сравнению со стерикой заместителей. Если они слишком большие, цис-изомер все равно получится не особо селективно.
Да, в той же статье конечно указано соотношение E/Z, и получаются оба изомера, один в большем избытке.
Причем в указанном случае этот избыток довольно не плохой, - точные цифры можно найти у авторов, я их
точно не помню сейчас.
Последний раз редактировалось Magic Methyl Сб ноя 09, 2019 9:57 am, всего редактировалось 1 раз.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 912
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Стереохимия в полном синтезе (−)‐Callystatin A

Сообщение Magic Methyl » Сб ноя 09, 2019 9:57 am

на первой схеме, имхо, именно такой случай - гетероцикл и сильно разветвленная цепочка олефина. Еще неясна роль кислорода в гетероцикле, рядом с альдегидом - он может давать хеляцию на литий, с непредсказуемыми эффектами на переходное положение и конечный продукт
Я просто пытаюсь разобраться в том, как можно теоретически, не прибегая к эксперименту с высокой степенью
вероятности заранее предсказать наилучшую синтетическую стратегию для создания диенового фрагмента, или
двойной связи в том или ином окружении строго заданной конфигурации.

Метода в основном три, - непосредственно разделить по С=С (Виттиг, Хорнер-Эммонс-Уотсворт, всевозможные
модификации Стилла-Дженари, Роуша и тд.). Вторые, - основаны на соединении двух винильных производных
всевозможными перекрестными реакциями сочетания (Сузуки, Негиши, Кумада, Стилле и тд).

Третий метод, - классическая реакция Хека, или Хека-Матсуды, - с использованием алкена и винилгалогенида
известной конфигурации.

Имея такой арсенал методов всегда возникает вопрос, какой из них использовать, а от какого в данной конкрет-
ном случае стоит отказаться сразу.

С уважением.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 5207
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: Стереохимия в полном синтезе (−)‐Callystatin A

Сообщение Phobos » Сб ноя 09, 2019 12:48 pm

Можно сделать ацетилен и восстановить на Lindlar catalyst, если нужен цис-изомер. Имхо, там селективность повыше, чем у Виттига.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 912
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Стереохимия в полном синтезе (−)‐Callystatin A

Сообщение Magic Methyl » Сб ноя 09, 2019 1:03 pm

Phobos писал(а):
Сб ноя 09, 2019 12:48 pm
Можно сделать ацетилен и восстановить на Lindlar catalyst, если нужен цис-изомер. Имхо, там селективность повыше, чем у Виттига.
Да, этот вариант тоже хороший, но в одной из статей как раз есть схема, в которой стрелка на стадии гидрирования перечеркнута, - то ли реакция не пошла у авторов, то ли присутствуют другие FG, которые
не стабильны в условиях гидрирования...(постараюсь найти).
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
tixmir
Сообщения: 682
Зарегистрирован: Чт ноя 12, 2009 1:32 pm
Контактная информация:

Re: Стереохимия в полном синтезе (−)‐Callystatin A

Сообщение tixmir » Сб ноя 09, 2019 2:34 pm

Еще любят изпользовать метатезис, там, так как процесс равновесный, всегда получается более стабильная конфигурация.

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 5207
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: Стереохимия в полном синтезе (−)‐Callystatin A

Сообщение Phobos » Сб ноя 09, 2019 3:31 pm

Еще стоит обратить внимание, что во втором случае у него есть свободный вторичный гидроксил, поэтому нет смысла использовать сильные основания. Тут скорее вопрос - почему в первом случае использовали именно димзил-анион, а не что-то другое? Тот же терт-бутоксид?
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 912
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Стереохимия в полном синтезе (−)‐Callystatin A

Сообщение Magic Methyl » Вс ноя 10, 2019 3:18 pm

tixmir писал(а):
Сб ноя 09, 2019 2:34 pm
Еще любят изпользовать метатезис, там, так как процесс равновесный, всегда получается более стабильная конфигурация.
Метатезис на мой взгляд стоит использовать только для замыкания макроциклов, - все остальное можно
сделать без него как правило. Вообще, я его не люблю, и считаю ценность этой реакции сильно преувели-
ченной, не отрицая при этом гениальность идеи Граббса и коллег. На бумаге оно работает красиво, может
на небольших загрузках, но на молях/десятках молей уже много сложнее. А вот Виттига я лично делал с
на масштабировании. Трифенилфосфиноксид это основная проблема, реакция тоже не идеальная, но в
остальном, до десятков кг масштабируемая.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 912
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Стереохимия в полном синтезе (−)‐Callystatin A

Сообщение Magic Methyl » Вс ноя 10, 2019 3:19 pm

Phobos писал(а):
Сб ноя 09, 2019 3:31 pm
Еще стоит обратить внимание, что во втором случае у него есть свободный вторичный гидроксил, поэтому нет смысла использовать сильные основания. Тут скорее вопрос - почему в первом случае использовали именно димзил-анион, а не что-то другое? Тот же терт-бутоксид?
Трет-бутоксид лития?
Димсил-литий наверное специально взяли, что бы повысить отношение Е изомера к Z-изомеру
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
tixmir
Сообщения: 682
Зарегистрирован: Чт ноя 12, 2009 1:32 pm
Контактная информация:

Re: Стереохимия в полном синтезе (−)‐Callystatin A

Сообщение tixmir » Вс ноя 10, 2019 6:46 pm

А в чем проблема с трет-бутоксидом лития?, он, если надо, легко делается из спирта и BuLi. Аналогично, чем вам мешает незащищенный спирт в субстрате, он переводится в алкоголят лишним эквивплентом сильного основыния и дальше не мешает. Ну или мешает, но никак не являетя причиной для не использования сильных оснований.

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 1641
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: Стереохимия в полном синтезе (−)‐Callystatin A

Сообщение ChemNavigator » Вс ноя 10, 2019 8:55 pm

Magic Methyl писал(а):
Ср ноя 06, 2019 8:54 am
Но в 2003 году выходит новый вариант (https://doi.org/10.1002/chem.200390130) схемы, в котором так же использованы илиды, - но внимание: нестабилизированный илид образует уже Е-олефин в отсутствии лития!
Или же такой илид (с двойной связью рядом с Ph3P=CH) считается уже стабилизированным?
Предлагаю ещё одно объяснение.
По данным pKa Table, в соединении 3 (см. вторую картинку) CH-протон в альфа-положении к фосфониевой группе является гораздо более кислым, чем протон находящейся справа спиртовой группы. Поэтому при добавлении 1 экв. t-BuOK практически количественно образуется илид фосфора (OH-группа не ионизируется). Т.к. анион аллильный, то отриц. заряд делокализован по обоим крайним атомам углерода аллильной группы (левому и правому). Причём когда минус находится на правом углероде, он может хелатировать атом металла (например, того же калия) вместе с кислородом OH-группы. Из-за этого происходит стабилизация (см. рис.)
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 5207
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: Стереохимия в полном синтезе (−)‐Callystatin A

Сообщение Phobos » Пн ноя 11, 2019 8:03 am

При делокализации аниона трехзамещенная двойная связь могла бы терять частично свою геометрию. Этого не происходит, значит анион хоть и сопряжен с двойной связью, но крепко локализован на первом атоме.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Ответить

Вернуться в «органическая химия / organic chemistry»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: Google Adsense [Bot] и 4 гостя