Циклизация-метатезис по Граббсу/Grubbs catalyst. Olefin Metathesis

форум для специалистов в области органической химии
organic chemistry issues discussion for professional scientists
Ответить
Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 701
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Циклизация-метатезис по Граббсу/Grubbs catalyst. Olefin Metathesis

Сообщение Magic Methyl » Вс апр 14, 2019 6:47 pm

Уважаемые коллеги, доброго всем вечера!

Недавно столкнулся с такой методикой синтеза одного ЛС:
"To a degassed solution of (XVIIbI) (20mg, 0.05 mmol) and TFA (14mg, 0.125 mmol) in CH2CI2 (200 mL) at ambient temperature was added Grubbs 2nd generation catalyst (7mg, 0.005 mmol). The resulting mixture was stirred at 50 C
for overnight. The reaction mixture was cooled and concentrated under reduced pressure to furnish an oil,which was purified by preparative HPLC to obtain 9mg"
Впал в некое недоумение, - а именно - соотношение растворителя и реагентов - на 20 мг циклизуемого исходника используется 200 мл ДХМ. Методики для масштабирования я не нашел, но получается для получения 1 г продукта необходимо использовать почти 23 литра дихлорметана....
Нет, я конечно понимаю что масштабирование не всегда линейно, и иногда объем р-рителя можно значительно
сократить, но кто мне может объяснить смысл в таком соотношении?

- вообще, собственно вопрос гораздо шире, - каков он, препаративный метатезис :) ? Есть ли у кого опыт?

А именно, интересуют подводные камни, стабильность катализатора, условия, воспроизводимость и тд., - кто
то сам делал катализатор, или только покупать? Нужен ли glove box, или можно обойтись Schlenk technique?

Интересует все, и буду очень благодарен если познакомите поближе с данной реакцией в прикладном плане :up: :)
С уважением.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
tixmir
Сообщения: 660
Зарегистрирован: Чт ноя 12, 2009 1:32 pm
Контактная информация:

Re: Циклизация-метатезис по Граббсу/Grubbs catalyst. Olefin Metathesis

Сообщение tixmir » Вт апр 16, 2019 1:08 am

Пару лет назад я замыкал 8-11 членные циклы через метатезис. Детали я сейчас плохо помню, может позже, если будет надо, отыщу лаб. журнал. Но что помню, реакция идет при кипячении в дхм, при этом этилен улетает в атмосферу, и таким образом сдвигается равновесие. Про аргон я не уверен, но вроде как там вообще все на воздухе делалось. Никакой кислоты у меня точно не было. Разбавление было большим, чтобы подавить полимеризацию, но не запредельным. Что то вроде 100 мл на ммоль, но точно я уже не помню. Выход был количественным или около того. Катализатор проще купить если у вас это единичный синтез, если вы планируете плотно этим заняться, тогде можно делать, но там не очень простой синтез, через диазосоединения и тп Я когда-то хотел наварить его грамм 50 и продавать, но руки так и не дошли.

Аватара пользователя
VOVAN CIR
Сообщения: 4661
Зарегистрирован: Пн июн 18, 2007 12:00 pm

Re: Циклизация-метатезис по Граббсу/Grubbs catalyst. Olefin Metathesis

Сообщение VOVAN CIR » Ср апр 17, 2019 10:07 pm

Для макроциклов разбавляют, чтобы не шла ADMET полимеризация. Катализатора просто конские количества берут 10%. Скорее всего субстрат содержит азот и координируется на катализатор, для этого ТФА добавляют.

Аватара пользователя
Konstantinrs
Сообщения: 360
Зарегистрирован: Ср июн 24, 2009 2:35 pm

Re: Циклизация-метатезис по Граббсу/Grubbs catalyst. Olefin Metathesis

Сообщение Konstantinrs » Чт апр 18, 2019 11:23 am

Да, обычно процесс идет при 40-50С. Подводных камней особо нет. Просиджы несложные, катализаторы дорогие, варить их - замаяться. Не все субстраты с двойной связью готовы к таким потрясениям. Жалко рутений - берите катализаторы Шрока)))
Разбавление действительно адовое. Мож просто попалась такая метода в единичном экземпляре.
Сам Граббс на одной конфе про камни особо не рассказывал))) все тока про муханизм. Так что Do it!
-А х...ральный как пишется: хИральный или хЕральный?
-Нуэ...это смотря какой...

Аватара пользователя
VOVAN CIR
Сообщения: 4661
Зарегистрирован: Пн июн 18, 2007 12:00 pm

Re: Циклизация-метатезис по Граббсу/Grubbs catalyst. Olefin Metathesis

Сообщение VOVAN CIR » Пт апр 19, 2019 9:46 am

Konstantinrs писал(а):
Чт апр 18, 2019 11:23 am
Да, обычно процесс идет при 40-50С. Подводных камней особо нет. Просиджы несложные, катализаторы дорогие, варить их - замаяться. Не все субстраты с двойной связью готовы к таким потрясениям. Жалко рутений - берите катализаторы Шрока)))
Разбавление действительно адовое. Мож просто попалась такая метода в единичном экземпляре.
Сам Граббс на одной конфе про камни особо не рассказывал))) все тока про муханизм. Так что Do it!
По методике гуглится патент, субстрат там действительно дурной, метатезится плохо, Шрок работать не будет. Авторы скорее всего не заморачивались, грохнули сразу 10% катализатора, чтобы не было подводных камней))). Продукт наверняка получилось у них грязный, с остатками катализатора. Присутствие человека по имени Кумар в аффтарах наводит на мысль, что методики не совсем адекватные... Ту же трифторуксусную ни кто не нейтрализует, сразу на колонку фигачат вещество.
а Граббс секретов не выдает и правильно делает :235:

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 701
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Циклизация-метатезис по Граббсу/Grubbs catalyst. Olefin Metathesis

Сообщение Magic Methyl » Пт апр 19, 2019 10:45 am

Коллеги, большое спасибо за интересные и содержательные сообщения!
tixmir писал(а):
Вт апр 16, 2019 1:08 am
Катализатор проще купить если у вас это единичный синтез, если вы планируете плотно этим заняться, тогде можно делать, но там не очень простой синтез, через диазосоединения и тп Я когда-то хотел наварить его грамм 50 и продавать, но руки так и не дошли.
Хотелось бы все таки катализатор сделать самостоятельно. Но я с такими штуками дело не имел, - для Сузуки,
Хека и тд., катализатор делал самостоятельно неоднократно, почти всегда успешно (за исключением одного
раза, когда решил опробовать упрощенную методику из лаб.практикума :) ), а вот метатезис вызывает массу
вопросов и недоумений.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 701
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Циклизация-метатезис по Граббсу/Grubbs catalyst. Olefin Metathesis

Сообщение Magic Methyl » Пт апр 19, 2019 10:48 am

VOVAN CIR писал(а):
Ср апр 17, 2019 10:07 pm
Для макроциклов разбавляют, чтобы не шла ADMET полимеризация. Катализатора просто конские количества берут 10%. Скорее всего субстрат содержит азот и координируется на катализатор, для этого ТФА добавляют.
Да, совершенно верно!
Там вообще методика ужасная во всем, - разбавление, кол-ва используемого катализатора, очистка и тд...
Вот я и решил узнать у более опытных коллег, - это всегда так, или мои сомнения в адекватности методики
что то имеют под собой.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 701
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Циклизация-метатезис по Граббсу/Grubbs catalyst. Olefin Metathesis

Сообщение Magic Methyl » Пт апр 19, 2019 10:49 am

Konstantinrs писал(а):
Чт апр 18, 2019 11:23 am
Да, обычно процесс идет при 40-50С. Подводных камней особо нет. Просиджы несложные, катализаторы дорогие, варить их - замаяться. Не все субстраты с двойной связью готовы к таким потрясениям. Жалко рутений - берите катализаторы Шрока)))
Разбавление действительно адовое. Мож просто попалась такая метода в единичном экземпляре.
Сам Граббс на одной конфе про камни особо не рассказывал))) все тока про муханизм. Так что Do it!
А у Вас нет под рукой какой нибудь методики, которая точно воспроизводиться - что бы можно было
просто оценить их между собой, посмотреть на кол-ва в-в и загрузки, выход, степень разбавления и тд.?
С уважением.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 701
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Циклизация-метатезис по Граббсу/Grubbs catalyst. Olefin Metathesis

Сообщение Magic Methyl » Пт апр 19, 2019 10:52 am

VOVAN CIR писал(а):
Пт апр 19, 2019 9:46 am
По методике гуглится патент, субстрат там действительно дурной, метатезится плохо, Шрок работать не будет. Присутствие человека по имени Кумар в аффтарах наводит на мысль, что методики не совсем адекватные...
Да, Вы абсолютно правы!
Вещество содержит азот, и целых 4 атома :) . Но дело в том, что вещество конечное продают граммами, -
а значит есть более адекватные методы синтеза, хотя и стоимость его неприличная.
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Cezar
Сообщения: 3368
Зарегистрирован: Пт апр 25, 2003 6:31 pm
Контактная информация:

Re: Циклизация-метатезис по Граббсу/Grubbs catalyst. Olefin Metathesis

Сообщение Cezar » Пт апр 19, 2019 11:24 am

Я варил Граббса второго поколения, когда был аспирантом. На воспроизведение методики (при том, что мне коллеги дали очень подробную и отработанную методику, где были выловлены все подводные камни, а не просто процедура из статьи) ушло 3 месяца для наработки 10 г катализатора.

Сейчас бы я, конечно, сделал бы быстрее, но все равно - это непросто, там довольно много засад, если вы с рутением не работали раньше, очень рекомендую купить. Может даже здесь на форуме кто-то продает. Раньше его несколько групп в Москве варили на продажу (сейчас не знаю). Даже если нужно много катализатора, я бы заказал синтез тем, кто его уже делал.

Разбавление в вашей методике конское, потому что она не оптимизированная скорее всего. Авторам нужен был продукт, они его получили, а что катализатора взяли в 10 раз больше, чем надо и разбавили в 10 раз сильнее, чем необходимо, так это надо выяснять. Делали просто наверняка.
Необходимость преодоления собственного интеллектуального ничтожества есть необходимое и достаточное ограничение в доступе к научной информации

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 701
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Циклизация-метатезис по Граббсу/Grubbs catalyst. Olefin Metathesis

Сообщение Magic Methyl » Пт апр 19, 2019 11:57 am

Cezar писал(а):
Пт апр 19, 2019 11:24 am
Я варил Граббса второго поколения, когда был аспирантом. На воспроизведение методики (при том, что мне коллеги дали очень подробную и отработанную методику, где были выловлены все подводные камни, а не просто процедура из статьи) ушло 3 месяца для наработки 10 г катализатора.
Сейчас бы я, конечно, сделал бы быстрее, но все равно - это непросто, там довольно много засад, если вы с рутением не работали раньше, очень рекомендую купить.
Спасибо.
Я конечно не настаиваю, и не хочу быть навязчивым, просить кого то открывать свои профессиональные
секреты, но если можно, скажите пожалуйста, почему все же так много времени потребовалось синтез?
Или нарабатывать можно только небольшими порциями, нужен ли перчаточный бокс?
С Ru я раньше не работал, много работал только с 46-м элементом.
С уважением.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
tixmir
Сообщения: 660
Зарегистрирован: Чт ноя 12, 2009 1:32 pm
Контактная информация:

Re: Циклизация-метатезис по Граббсу/Grubbs catalyst. Olefin Metathesis

Сообщение tixmir » Пт апр 19, 2019 12:25 pm

В синтезе целая куча проблем, и начинаются они прям сразу. Там сначала трихлорид рутения (который на самом деле сам по себе всегда грязный, но это вроде ни на что не влияет) кипятят с избытком трифенилфосфина в метаноле, выпадает коричневый продукт. Этот продукт вроде должен быть трис трифенилфосфин рутений хлор два, но как его проанализировать лично я не знаю. На тсх он разваливается, в ямре какая то мешанина в районе ароматики, но она никакой новой информации не несет, на масс спектре какая то хрень, на элементнике тоже. Хотя на следующей стадии работает, но выход так себе и методов контроля нет.
PS
Может кто знает как сделать лучше?

Аватара пользователя
VOVAN CIR
Сообщения: 4661
Зарегистрирован: Пн июн 18, 2007 12:00 pm

Re: Циклизация-метатезис по Граббсу/Grubbs catalyst. Olefin Metathesis

Сообщение VOVAN CIR » Пт апр 19, 2019 10:49 pm

Magic Methyl писал(а):
Пт апр 19, 2019 11:57 am
...почему все же так много времени потребовалось синтез?
Или нарабатывать можно только небольшими порциями, нужен ли перчаточный бокс?
С Ru я раньше не работал, много работал только с 46-м элементом.
С уважением.
Тут несколько причин: 1) катализатор координируется на субстрат, что замедляет реакцию, 2) разбавление также сильно тормозит 3) NH фрагмент губит катализатор, поэтому ускорение за счет нагрева противопоказано.

Перчаточный бокс не нужен, дегазируйте и сушите растворители, попробуйте закрыть азот чем-то другим. Про синтез и стабильность катализаторов почитайте статьи D. Fogg и S. Nolan.

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 701
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Циклизация-метатезис по Граббсу/Grubbs catalyst. Olefin Metathesis

Сообщение Magic Methyl » Пн апр 22, 2019 11:06 am

tixmir писал(а):
Пт апр 19, 2019 12:25 pm
В синтезе целая куча проблем, и начинаются они прям сразу. Там сначала трихлорид рутения (который на самом деле сам по себе всегда грязный, но это вроде ни на что не влияет) кипятят с избытком трифенилфосфина в метаноле, выпадает коричневый продукт. Этот продукт вроде должен быть трис трифенилфосфин рутений хлор два, но как его проанализировать лично я не знаю. На тсх он разваливается, в ямре какая то мешанина в районе ароматики, но она никакой новой информации не несет, на масс спектре какая то хрень, на элементнике тоже. Хотя на следующей стадии работает, но выход так себе и методов контроля нет
Если все работает на следующей стадии, то в чем конкретно проблема?
- зачем его анализировать, зачем ТСХ, и тд. какой в этом смысл для катализатора?
Проблема я понимаю, это либо когда исходные компоненты высокотоксичны, либо методика воспроизводиться
через раз, или вообще не воспроизводиться, или выходы колеблются от 10 до 90%, или продукт настолько чувст-
вителен к свету/влаге/кислороду что чуть чихнул и 10 стадийный синтез переделываете заново, или в боксе он
помирает, при нормальной подготовке атмосферы, или ничего не выделяется, или осадок не фильтруемый - а
дает "ил" на фильтре - вот это проблемы. Все остальное обычная лабораторная практика.
С уважением.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 701
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Циклизация-метатезис по Граббсу/Grubbs catalyst. Olefin Metathesis

Сообщение Magic Methyl » Пн апр 22, 2019 11:10 am

VOVAN CIR писал(а):
Пт апр 19, 2019 10:49 pm
Перчаточный бокс не нужен, дегазируйте и сушите растворители, попробуйте закрыть азот чем-то другим. Про синтез и стабильность катализаторов почитайте статьи D. Fogg и S. Nolan.
Спасибо за советы
- а можно название статьи чуть более подробно, - а то ничего не смог найти по первым словам (точнее нашел
кучу статей, из них моя :dontknow: )
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

A_V_B
Сообщения: 71
Зарегистрирован: Ср фев 08, 2012 10:24 am

Re: Циклизация-метатезис по Граббсу/Grubbs catalyst. Olefin Metathesis

Сообщение A_V_B » Вт апр 23, 2019 7:59 pm

Когда я столкнулся с очень низкой, ~ 10% конверсией, и это про 5 мол% 1-го Граббс при циклизации диена с основным азотом в молекуле, опытный человек посоветовал попробовать прибавлять 2-й Граббс к перемешиваемому в инерте горячему раствору диена. Получилось при + 60С в толуоле, 1.2 мол% 2-й Граббс, 50% конверсия и достаточно чистое протекание реакции. Больше катализатора - больше побочки, ниже температура - меньше конверсия. 1-й Граббс давал очень низкий выход. Граббс только покупной. Храниться многие годы в морозилке без потери активности.

Ответить

Вернуться в «органическая химия / organic chemistry»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 4 гостя