Обсчет пространственной структуры соединений

[Dottie]

Доброго дня.

В диссер нужно пару изюминок, расчет трехмерной структуры нескольких соединений.
Ищу того кто сможет сделать или подсказать как сделать самостоятельно. Опыта почти нет, когда-то баловался Гиперхемом.

За пиво, деньги, безмерную благодарность. ))

[Гесс]

Подробнее.

[Dottie]

А черт его знает как сформулировать подробнее..
Есть соединение, есть несколько издалека похожих на него других соединений (природных или полученных синтетических) с известной активностью.
Вопрос в том похожи ли они пространственно, насколько похоже располагаются участки с высокой и низкой электронной плотностью, куда торчат липофильные хвосты и т.п.

[ Post made via Android ]

[Гесс]

То есть сначала конформационный поиск (1), потом оптимизация (2) и анализ исходя из распределения электронов (3).
ИМХО
Первая часть может быть сделана скажем в МОЕ (или Корине но я ее не видел)
Вторая в чем угодно в зависимости от желаемого какчества, если в полуэмпирике то я например знаю как работает МатериалСтудия и в ней же можно сделать красивые картинки по третьму пункту.
Такое мое видение не даст никаких количественных оценок и просто будет сравнение в стиле "похоже-непохоже". Думаю когда сюда доберутся нормальные квантовые химики идею разнесут в пух и прах.
Связывать себя обещаниями что я еще кому то чтото буду должен я не хочу, + квалификации у меня нет.
Соответственно если вы вааааще никого не наидете можно попробовать с мира по нитке - вы выложите что надо прогнать по понятым мною пунктам, я его прогоню как умею, умные люди скажут что они думают о результатах и что делать если оно не будет считаться так как я хочу или как надо.
На большее лично я не подпишусь, у меня своих рассчетов как у дурачка фантиков (а результатов как у него же мозгов).

[Dottie]

Гесс, спасибо за формулировку всего этого, я не сказал бы лучше.
Естественно я понимаю что количественных оценок сделать будет нельзя, но в общем то и надо определиться лишь со сходством или различием пространственного строения.
Вечером выложу структуры.

[Dottie]

Добрый вечер.

Соединения для сравнения сamptothecin, 10-hydroxyaugustine и ряд соединений из doi:10.1038/NChemBio.758
Синтезировалось в попытке упростить структуру камптотецина при сохранении необходимой активности. Остановились на структуре сходной с ВА-7101 из приложенного файла.
Структура 10-hydroxyaugustine интересна как соединение с йохимбановым скелетом, а недавняя статья показала что массивный липофильный заместитель в пиридоновом кольце тоже может быть в тему.

Как то так. Все упомянутые структуры в приложенном файле.

test.zip

[Гесс]

Я пока не качал, гляну завтра с работы.
Хотелось бы чтоб и умные люди откликнулись.

[Гесс]

У меня нет ISIS/Draw или другого софта читающего skc формат. Выложите в чем то читаемом ))

[Dottie]

.mol? на всякий случай упаковал еще гифку.

структуры.zip

[tabaki321]

Как правильно отметил уважаемый Гесс, сначала необходимо провести конформационный анализ. Где то на форуме есть хорошее описание как это правильно сделать (искал на "конформационный анализ"). Порядок действий примерно следующий:
1) набрать софта, который умеет генерировать конформеры (Confab, MarvinSketch[генератор входит в бесплатный пакет] и пр). Каждая программа генерирует "пачку" конформеров.
2) "Пачки" от каждой программы объединяются, при этом удаляются дубли (структуры с близкой геометрией) [confab умеет сравнивать геометрии]
3) оптимизация полуэмпирикой (например MOPAC [для научных интересов вполне бесплатный] AM1 или RM1 или PM_нужное число подставить). Устранение дублей.
Дальнейшие действия в зависимости от желания и возможностей. Прогон оставшегося разнообразия через DFT (PBE, PBE0 или _подставить нужный функционал_) с базисом около 6-31g(d). Если ресурсов мало можно взять ORCA-2.9.1 [немцы, бесплатная] и использовать RI-PBE/def2-SVP. Считает быстро. Что приятно, у ORCA очень-очень качественный manual(больше такого не видел).
Возможно получится несколько конформеров. Тогда нужно сравнивать их энергии. Причем так как расчет изначально идет для газ фазы, то при переходе к более реальным условиям наиболее стабильным конформером может оказаться другой.
Про распределение электронной плотности не скажу, так как не интересовался.
Примерно за час MarvinSketch "прошел" первое соединение и выдал около 70 конформеров.

[Dottie]

tabaki321, благодарю за подробности.
Начну пробовать.)))
UPD: правильно ли я понимаю что HyperChem просто графическая оболочка для MOPAC2012?

[VTur]

Было бы правильнее с кем-нибудь договориться. Вы затратите кучу времени и сил, а результат может быть нулевым или левым.
К сожалению, мои мощности сейчас заняты.

[Dottie]

VTur, согласен. Так было бы проще.. я синтетик, с биоиспытаниями тоже все нормально, но вот расчеты - темный лес ((

[ Post made via Android ]

[amge]

Dottie, я обсчитал ваши соединения. Результаты у меня на сайте. Там чтобы посмотреть пространственную структуру, надо кликнуть на соответствующий энергетический уровень на картинке (для этого должна работать ява). Или качать файлы и смотреть своими средствами.

В качестве генератора конформеров использовал Vconf - у него, как мне представляется, оптимальное соотношение качество/затраты. Потом получившиеся структуры оптимизировал новым методом Д. Лайкова (QM, PRIRODA 11). Это не так долго, как DFT, но существенно лучше, чем обычная полуэмпирика или молекулярная механика.

Еще хочу обратить внимание: если речь идет о соединениях (лигандах), которые потом комплексуются с биополимерами (белками), то фактор стабильности того или иного конформера играет минимальную роль. Это специально проверяли и выяснили, что лиганд в комплексе с белком как правило занимает не ту конформацию, которая наиболее стабильна в газовой фазе или в растворе. Учитывая, что разность энергий между "белковым" и "газовым" конформерами может достигать 20 ккал/моль, биоактивным может оказаться любой из получившихся у меня.

Еще, как мне кажется, вам была бы полезна какая-нибудь программа, делающая 3D alignment, чтобы не вручную сравнивать похожесть каждого из конформеров с зарекомендовавшей себя моделью. Но здесь я мало что могу посоветовать.

[Piston]

amge, смотрел Ваш сайт круто, аж слюнки потекли

[amge]

Спасибо на добром слове!

[Гесс]

Я приношу свои извинения. Меня накрыла жопа в виде новой проги, нового сервера, скриптописательства и необходимости родить ежика вперед иголками статью. Если к моменту выхода из жопы вас еще не удовлетворят я поучавствую ))

[Dottie]

Коллеги, спасибо всем за участие, особенно amge!
К сожалению я тоже несколько выпал из обсуждения, торчу в командировке((

Однако, попробую найти программу для сравнения конформеров ))

[amge]

попробую найти программу для сравнения конформеров ))

Не просто конформеров (это то и я умею), а произвольных соединений с общим фрагментом

[Dottie]

Не просто конформеров (это то и я умею), а произвольных соединений с общим фрагментом

Да, именно так. Я установил MarvinSuite разбираюсь понемногу.
Если я правильно понял, там есть возможность сравнения целой молекулы, "фармакофорного" участка молекулы и сравнения по опорным атомам в обоих структурах.
Правда непонятно как программа определяет фармакофор и как собственно все это заставить работать.

Хотел еще раз сказать спасибо за помощь!