Загрузки и количества в органическом синтезе

[Jokermaniak]

Я давеча, в разговоре с коллегами, услышал такой тезис: загрузка 500 мг в органическом синтезе - это микроскопические масштабы, и её еле хватает на характеризацию продуктов 1-2 стадий. И то, что я с 500 мг тяну 4-5 стадийный синтез, это исключение, а не правило.
Я посчитал. И немного прифигел:

1)В большинстве случаев, если говорить про препаративную химию, в реакции молярной массы продукта прибывает. Ну, возьмем довольно плохой вариант - молярка убывает на четверть.
2)Пусть мы теряем половину на очистке. Это отвратительный случай, колонка мне лично дает в пределах 5-10% потерь, перекристаллизация - 20%. Теряем половину на очистке только если у нас несколько плохоньких перекристаллизаций.
3)На спектры - на ЯМР это 25 мг. Ну, для всякой экзотики - 50. Но как в ампулу засунул - так из неё и вынул, почти всегда. Поэтому с этих самых 25-50 мг можно наснимать и ИК, и МС, и УФ. 50 и на РСА хватит.

Теперь прикинем, какой должен быть выход в реакции, если мы с учетом вышеописанного "худшего случая" еле-еле наскребаем 50 мг продукта. Выходит, выход около 30%! Не препаративный выход - очистку мы считаем отдельно - а полный! Я всегда думал, что таких выходов стараются избегать. И уж во всяком случае, если у человека весь синтез с такими выходами - это очень плохо.

А если мы возьмем нормальный (ну, хотя бы для меня) случай - ММ прибывает на четверть, на очистке теряем 10% - то выходит, что для того, чтобы из 500 мг получить 50, мои реакции должны идти с выходом около 9%! Ну, у меня есть пара таких реакций - но это макроциклизации. Да и даже там 9% - это с самыми погаными заместителями. А обычные мои цепочки дают за 4 стадии усушку-утряску в 5, ну, максимум в 10 раз.

Собственно вопрос: коллеги, с Вашей точки зрения, с 500 мг вещества. с вашей точки зрения и исходя из вашего синтетического опыта, можно делать синтез, или это только на одну стадию? И является ли описанный мною "нормальный" случай нормальным в Вашей синтетической практике?

[S324]

да вполне нормальные загрузки.
если есть препаративный ВЖХ, то этого вполне хватит на 4-5 стадий, даже с выходами 20%.
если ВЖХ нет, то конечно, лучше стартовать из 2 -5г, что бы на фильтрике на силике поделить и его было видно ))

[Гесс]

Все нижеследующее касается "моей" бывшей химии одной из областей каркасов, поэтому является исключительной моим взглядом на проблему. Далее по тексту это указываться не будет.
1) Почему в реакции молярка прибывает? В моей химии она среднепотолочно остается одинаковой.
2) На очисте теряется минимум половина. Просто потому что большинство реакций в идеальных раскладах идут процентов на 70, остальное разваливается в побочные продукты и смолу. Это совпадает с литературными изысками в области. Очистка преимущественно хроматографическая, потери на перекристаллизации обычно больше. Ввод в следующие стадии недочищенных исходников заговняет весь выход в побочные смолы. Однократная хроматография в большинстве случаев позволяет получить относительно публикабельный ЯМР, но весьма редко ГХМС выше 90%.
3) 25 мг - катастрофически мало. Никто С13 копить не будет. Точнее универовский прибор это ваще 60ка, которая делает углеродники всю ночь по большому блату. Поэтому проще по другому блату сдать в другое место и получить 300ку через 2-3 недели. Но тогда вещество не вернется.
4) Тестовые реакции. Замечательная вещь. Особенно если масштабирование реализуется без чудес. Тесты скажем Хуанг-Минлона это вообще бессмысленное занятие. Результаты 0.2, 1 и 5 граммовой загрузок в лучшем случае дадут общий major product, о системе в выходах речь не идет.
5) Типичная длин цепочки (чтоб добраться от угля и неорганических продуктов лабораторных исходников до чего то неопубликованного и интересного) - 7-8 стадий.
Чтобы вещество с последней стадии было все еще заметно в пеницилинке (ну пусть будет 100 мг) теоретически потербуется 0.1*2⁷=12.8 граммов, считая что потерь на невозвращаемые спектры нет (то есть все делается вслепую) и исходник будет использоваться только на одну цепочку.
Если вы начнете цепочку с 10 граммов и в пути чтото внезапно разбилось, водный слой вылился, колба упала в баню ротора (учебная лаба, студенты), то прощай все яйца которые вы сложили в эту корзину, и студент вам их не вернет. В результате если вы не хотите регулярно начинать одну и ту же цепочку потому что где то посредине у вас внезапно закончилось вещество - варите исходники десятками граммов и диверсифицируйте риски.

P.S. У меня есть опыт работы с "всегобоящимися" N=Si, c тестовыми загрузками по 10 мг - нет, спасибо, вот это точно была "не моя" химия. "Ничего не вижу, иду по приборам".

[Jokermaniak]

3) 25 мг - катастрофически мало. Никто С13 копить не будет.

У меня 25 мг вещества растворить - обычно предел даже при нагревании. Поэтому, по крайней мере за последние 2-3 года работы, у меня ВСЕ, без исключения, углеродники, сняты с 20-25 мг. Часть на 300, основная масса на 400. Более того, несколько веществ удалось засунуть в ампулу только по 10 мг - выкопили на 500-ке за две ночи. И это при том, что молярки этих веществ за полторы тысячи переваливали...

Если вы начнете цепочку с 10 граммов и в пути чтото внезапно разбилось, водный слой вылился, колба упала в баню ротора (учебная лаба, студенты), то прощай все яйца которые вы сложили в эту корзину, и студент вам их не вернет. В результате если вы не хотите регулярно начинать одну и ту же цепочку потому что где то посредине у вас внезапно закончилось вещество - варите исходники десятками граммов и диверсифицируйте риски.

1)Скажем так: в нашей лаборатории стараются планировать синтезы с максимальной конвергентностью. По вполне понятным причинам. Лично у меня каждая вторая стадия, в среднем, является узловой вершиной на схеме синтеза. Более того, часто на первых стадиях происходит дивергенция - из одного "жирного" исходника варится несколько промежуточных.

2)А кто же студентам доверит свой собственный продукт? У студента есть своя цепочка, он её делает от начала до конца, и даже если он всё пролюбит, пострадает только он - придется начинать заново. Ну, обидно, конечно, что результат дольше ждать - но не более того.

3)Синтез исходников - отдельная тема, я вот недавно 2 моля п-ацетоксибензальдегида варил. А до того 1 моль 3,5-дикарбоксианилина =) Но жырная химия у меня - от силы двадцатая часть работы, если по времени. И такие количества - скорее исключение, чем правило. То, что для меня норма, то, чем я занимаюсь 90% времени - загрузки в пределах грамма. А из этих 90% половина - вообще загрузки в пределах 200 мг.

[Любитель_Манниха]

Вообще-то и химия и молмассы бывают очень разные, 200 мг порфирина с M~900 это не очень много А в ИМХОвом идеале... Гесс уже упомянул, сейчас ещё подтянется SIG, и я присоединюсь к теме масштабирования, НЕНАВИСТИ к синтезам в ЯМРных ампулах и прочим милиграммовым экзерсисам. 100 мг на тестовую реакцию, ну 50 если уж очень жалко. Начинать с десятков грамм - и не размазывать продукты по фильтровалке, и не убъёшься, если реакция пойдёт люто-бешенная

[Vittorio]

Начинать с десятков грамм - и не размазывать продукты по фильтровалке, и не убъёшься, если реакция пойдёт люто-бешенная

у нас синтез на 10 г - это макронаработка исходников загрузка для рядового синтеза -200-300, от силы 500 мг. Реактивы надо экономить))

[Jokermaniak]

Вообще-то и химия и молмассы бывают очень разные, 200 мг порфирина с M~900 это не очень много А в ИМХОвом идеале... Гесс уже упомянул, сейчас ещё подтянется SIG, и я присоединюсь к теме масштабирования, НЕНАВИСТИ к синтезам в ЯМРных ампулах и прочим милиграммовым экзерсисам. 100 мг на тестовую реакцию, ну 50 если уж очень жалко. Начинать с десятков грамм - и не размазывать продукты по фильтровалке, и не убъёшься, если реакция пойдёт люто-бешенная

Ну, вот в последней доведенной до конца цепочке у меня было 27 мг вещества (чистого) с ММ чуть за 1900. И ничего...

С фильтрами, если меньше 100 мг, действительно погано - даже на маленьком фильтре много остается. От фильтрования на последних стадиях я уже давно отказался - центрифугирую в остроносых колбах или пробирках. Кстати, когда мне нужно собрать размазанное по стенкам вещество - я не скребу шпателем до звездочек в глазах, а диспергирую в-ва в гексане на ультразвуке (благо гексан для моих веществ - абсолютно нерастворяющая жидкость) и опять же центрифугирую. Для совсем маленьких количеств (было дело, у меня продукта было 7 мг) вообще другие методы. Там в принципе с осадками почти не работают...

[Гесс]

центрифуга, ультразвук, ЯМР 500ка.... я б три-четыре года назад бы пообзавиловался.

[Jokermaniak]

центрифуга, ультразвук, ЯМР 500ка.... я б три-четыре года назад бы пообзавиловался.

Центрифуга немецкая. Трофейная. На полном серьезе, производство 1938 года... Нам она когда-то перепала вместе с офигительным hot-stage аппаратом для плавления, тоже трофейным. Ультразвук куплен за цену трех палок хорошей колбасы то ли на неметчине, то ли в бельгии. А 500-ка у нас недавно появилась.

Жаль вот шейкер недавно накрылся медным тазом - а то я уже отвык воронки трясти...

[Шамиль317]

Как здесь уже писали - химия бывает разная. У нас органический синтез с намёком на промышленное внедрение. Загрузки меньше 10-15 г (суммарная масса всех компонентов) считаются непоказательными. Даже и колб объёмом менее 100 мл нет (всё пытаюсь выбить пару-тройку хотя бы на 50 мл).

P. S. Центрифуга - отличная идея. Как раз предвкушал удовольствие отскребания небольшого количества мелкодисперсного остатка от немаленького Шотта.

[StYV]

А вот синтезы по полкило не делали? То еще удовольствие. Вот килограммовые еще не делал, бог миловал.
Вообще с миллиграммовыми загрузками такой геморрой, ну их нафиг. Этим можно пользоваться только в аналитике на ВЭЖХ, там 1 мг уже дофига.
С уважением StYV.

[anatoliy]

Бессмысленный разговор о количествах.
Если идет разработка/наработка килограммовых количеств, начинается с граммов. Первичные отработочные синтезы на десятках грамм, затем на сотнях грамм.
Смысл привязываться к 500мг ?
Это может для науки достаточно. У нас потребность 200мг. Сто на испытания, сто на анализ. Исходим из конечного количества.
Надо наработать 3гр - соответствующий расчет.
На 1 гр конечного уходило до 200гр исходного в две стадии.
И это хорошо, если вещество можно очистить хроматографией.

[Helлен]

Бессмысленный разговор о количествах.

+1
Работала на загрузках от 50 мг до киллограмовых.
Все зависит от цели. Для кого-то пробник на 1 г это норм, а для кого-то это макрозагрузка.
Но с загрузками меньше 100 мг не люблю работать, ходя один из моих руководителей говорил: "С 10 мг ты снимешь ЯМР, ИК и ЛС, еще и останется ".
Все зависит от субстрата, стадий и прочего бла-бла.

[Jokermaniak]

А вот синтезы по полкило не делали?

Делал, на кило с хвостиком. Ужасный синтез - мало того, что в молекуле понапихано иода, который слетает пли любом свете, так ещё и торчат остатки жирных кислот, которые жутко маслят. Ну, плюс в жирной кислоте всегда есть примеси её "сестер" - это тоже прияности не добавляет...

[SkydiVAR]

На кило - не самый большой финт, хотя и хлопотно. Гораздо хуже - этот килограмм почистить до 99,5%... По ЯМР - так и не удалось (шумы), по ГЖХ то, что было 99,4% стало 99,9%. Остальные пики были различимы на фоне шумов, но и в этом случае в сумме не набирали 0,1%.

[Helлен]

Cогласна про чистоту.
Последнее время работала на фармчистоте 99+ с условием не больше 0,1% единичной примеси.
Когда нарабатываешь макро это совсем отдельная песня.
А для статей в журнале достаточно чистоты 95+ в основном.

[ Post made via iPhone ]

[maks]

Кошко, а как ты чистила , до фармчистоты , не более 0.1% единичной
на колонке ?
интересно, как в промышленности сотни коллограмов так получают

[Helлен]

Макс, колонки в фарме не разрешены и ты это знаешь))
Если сабж под фармсубстанцию, то только классика: перегонка , кристаллизация... Очень редко -подушка силики ( флэш).
Это уже разработка регламента.
А если просто заказ, но чистота 99+, то можно колонку, преп...

[ Post made via iPhone ]

[maks]

сабж под фармсубстанцию , а там изомеры
чесслово теряюсь в догадках как они это делают
надысь делал оне пот Виттиг для образования двух транс связей хорошо , что еще симметричных
но ЛСМС показал понятно транс транс, транс цис 18% , и цис-цис не менее 1-2 процента
чего фарма ребятам делать в такой ситуевине
хорошо если вдруг перекристализуется , но мой продукт масло, например,

[Helлен]

Видела я чудо -колонку под разделение изомеров на фарме. Пойми, колонка в разы удорожает стоимость.
Стараются, чаще всего, раскрисиаллизовать или разогнать вещества. Чаше всего используют направленную кристаллизацию.

[ Post made via iPhone ]