Контролируемая депротекция -СООR

[Magic Methyl]

Коллеги, всем хорошего вечера
Есть желание провести селективный гидролиз одной из двух сложноэфирных групп в молекуле (схема 1).
Точнее, - задача получить кислоту 1, в которой одна из карбоксильных групп остается этерифицированной,
в виде метилового эфира (нужен именно монометиловый эфир). Задача осложняется тем, что -СООМе вероятно
придется создавать из -СНО (как мне сейчас кажется, это наиболее простой подход). Соответственно, группа
-СOOPG в это время должна быть устойчивой. Первое что приходит в голову, - использовать бензил на COOH
фрагмента А, и снять его гидрогенолизом на финальной стадии. Но не будет ли сложностей связанных с переэтерификацией СООBn? Задача исключительно практического характера.
С уважением

[Magic Methyl]

Схема 1 и 2

[Nickolas]

Можно сделать раздельно: хлорангидрид с тионилом и затем реагировать его с метанолом в практически нейтральных условиях - раз, ну или реагировать соль кислоты с метилйодидом. В общем, если с вашими условиями будут проблемы, пространство для маневра есть.

[SkydiVAR]

Не рассматривали эстерификацию с диазометаном, коллега? При до-граммовых количествах - идеальный метод.
В принципе, он на любых масштабах работает, если не бояться и ТБ соблюдать.

[Magic Methyl]

Можно сделать раздельно: хлорангидрид с тионилом и затем реагировать его с метанолом в практически нейтральных условиях

Но ведь все равно будет образовываться HCl, который может катализировать переэтерификацию, - или Вы имеете ввиду, что можно добавить основание типа триэтиламина?

[Magic Methyl]

Не рассматривали эстерификацию с диазометаном, коллега? При до-граммовых количествах - идеальный метод.
В принципе, он на любых масштабах работает, если не бояться и ТБ соблюдать.

Хороший вариант!
Но эфира нужно несколько грамм.
p/s
Еще я рассматриваю варианты прямого превращения CHO в СООМе.

[Nickolas]

Но ведь все равно будет образовываться HCl, который может катализировать переэтерификацию, - или Вы имеете ввиду, что можно добавить основание типа триэтиламина?

Да, основание желательно добавлять. Помню, делал студент реакцию хлорангидрида кислоты с метанолом и в отсутствии основания реакция шла медленно, а при добавлении основания быстро и количественно.

Другой, более простой вариант, использовать карбодиимид с кислотой и метанолом (проще для воркапа взять водорастворимый). С ним можно и трет-бутиловые эфиры получать из кислот в присутствии DMAP.

[SkydiVAR]

В принципе, он на любых масштабах работает, если не бояться и ТБ соблюдать.

Хороший вариант!
Но эфира нужно несколько грамм.

В Вашем случае каждый грамм это 2 ммоль, на диазометан для эстерификации пойдёт 200 мг нитрозометилмочевины, плюс пусть ещё миллиграммов 50-100, чтобы точно избыток был.
Впрочем, возможны привходящие - многие опасаются работать с нитрозаминами, да и не везде это разрешено?

[kika]

Но не будет ли сложностей связанных с переэтерификацией СООBn? Задача исключительно практического характера.

А каких сложностей Вы боитесь?
Как потом избавиться от побочного продукта, который Вы нарисовали со знаком вопроса во второй схеме? ))
Мне понравилась Ваша идея со схемой 2.
Побочки будет меньше, чем главного продукта, т.к. реакция переэтерификации ведь обратимая, а без удаления продукта НО-Bn (не знаю, правильно ли написала) побочная реакция остановится, а воду удалять Вы, видимо, собираетесь, поэтому селективность того, что нужно будет выше.
Но вполне возможно, могу ошибаться, т.к. больше работала с рТSA в качестве катализатора.

[tixmir]

Просто не надо вешать метиловый эфир через кислый метанол, и будет вам счастье. А вообще, я не очень понял как вы в начале связь СС создаете и зачем там защищенный альдегид? Не проще ли сразу в то место метиловый эфир поставить?

[Magic Methyl]

Да, основание желательно добавлять. Помню, делал студент реакцию хлорангидрида кислоты с метанолом и в отсутствии основания реакция шла медленно, а при добавлении основания быстро и количественно.

Верно ли я понимаю, что с MeOH в этом случае реагирует кетен, формирующийся под действием Et3N?

[Magic Methyl]

В принципе, он на любых масштабах работает, если не бояться и ТБ соблюдать.

Хороший вариант!
Но эфира нужно несколько грамм.

В Вашем случае каждый грамм это 2 ммоль, на диазометан для эстерификации пойдёт 200 мг нитрозометилмочевины, плюс пусть ещё миллиграммов 50-100, чтобы точно избыток был.
Впрочем, возможны привходящие - многие опасаются работать с нитрозаминами, да и не везде это разрешено?

Вы правы, действительно загрузка небольшая получается. Рассмотрю этот вариант

[Magic Methyl]

Но не будет ли сложностей связанных с переэтерификацией СООBn? Задача исключительно практического характера.

А каких сложностей Вы боитесь?
Как потом избавиться от побочного продукта, который Вы нарисовали со знаком вопроса во второй схеме? ))
Мне понравилась Ваша идея со схемой 2.
Побочки будет меньше, чем главного продукта, т.к. реакция переэтерификации ведь обратимая, а без удаления продукта НО-Bn (не знаю, правильно ли написала) побочная реакция остановится, а воду удалять Вы, видимо, собираетесь, поэтому селективность того, что нужно будет выше.
Но вполне возможно, могу ошибаться, т.к. больше работала с рТSA в качестве катализатора.

Здравствуйте!)
Да, - в основном опасаюсь переэтерификации.
Но, так-же хотелось бы упростить схему на стадии превращения альдегида в метиловый эфир до одной стадии, -
есть несколько способов прямого синтеза (https://www.organic-chemistry.org/synth ... tions.shtm).
Мое внимание привлек способ с использованием VO(acac)2 и TCCA. Что думает на этот счет глубокоуважаемая публика?

[Magic Methyl]

Просто не надо вешать метиловый эфир через кислый метанол, и будет вам счастье. А вообще, я не очень понял как вы в начале связь СС создаете и зачем там защищенный альдегид? Не проще ли сразу в то место метиловый эфир поставить?

СС связь создается по реакции Кумада, а СООМе на ароматике не толерантен в этих условиях, поэтому я решил
использовать защищенный альдегид, устойчивый в этих условиях

[Medz]

Метиловый эфир можно получить из натриевой/литиевой соли кислоты и MeI.

[Nickolas]

Верно ли я понимаю, что с MeOH в этом случае реагирует кетен, формирующийся под действием Et3N?

Не уверен, что кетен будет промежуточным продуктом в этой реакции.
Известны реакции хлорангидридов аминокислот без потери оптической активности, но тут все зависит от условий.
Если образование кетена нежелательно, можно взять основание послабее, например пиридин.

update.
А какой тут возможен кетен, если у вас замещенная бензойная кислота?

[Magic Methyl]

А какой тут возможен кетен, если у вас замещенная бензойная кислота?

Спасибо)
Действительно не подумал . Это все опыт работы с хлорангидридами циклопентанкарбоновых кислот

[Magic Methyl]

Метиловый эфир можно получить из натриевой/литиевой соли кислоты и MeI.

Благодарю. Действительно, очевидный вариант я и пропустил. А как лучше осуществить банальное
окисление СНО? Вроде бы и простое превращение, но хочется чего то чистого. Хлорит натрия есть.
Но было бы интересно услышать мнение коллег, кто чем окисляет СНО.
С уважением.

[kika]

Здравствуйте!)
Да, - в основном опасаюсь переэтерификации.

Magic Methyl, а Вы уверены, что O-Bn будет участвовать в переэтерификации?
Не будет ли он все же устойчивым в MeOH/pTSA, там ведь и температуры не высокие?

Диметиладипат прекрасно получается в условиях MeOH/pTSA:
отпариваете влажный метанол, постоянно прибавляете сухой, а конец процесса по остатку кислоты титрацией,
конверсия над 95.
Может, попробуете по такому способу Ваше соединение в схеме 2 этерификовать?

[sidhar]

Верно ли я понимаю, что с MeOH в этом случае реагирует кетен, формирующийся под действием Et3N?

Мне всегда казалось, что через MeOS(O)Cl.