Защита тиолов

[Magic Methyl]

Коллеги, всем доброго дня!

Имеется необходимость активировать СООН группу в одной кислоте, содержащей меркаптогруппу в пара положении,
с целью получения соединения А (схема во вложении).
Пробные эксперименты без предварительной защиты SH, в различных условиях дают сложные смеси продуктов.

Однако, защитить SH группу в присутствии СООН, оставив последнюю не тронутой, оказалось не тривиальной задачей.
В литературе (в.т.ч Greene's protective groups in organic synthesis) имеется крайне мало данных по защите "фенольной"
-SH. Есть несколько примеров защиты фенольного ОН в гидроксикислотах кремниевыми защитами, - но в этом
случае происходит образование силиловых эфиров как по ОН, так и по СООН группе, и потом, СООSiR3 селективно
гидролизуют.
Однако, это работает потому что силиловые эфиры фенолов более стабильны нежели СООSiR3. Будет ли это работать
так-же на меркаптокислотах?

p/s защита должна сниматься в очень мягких условиях. Варианты сперва прометилирвать -SH до -SМе не подойдут.
С уважением.

[Magic Methyl]

Небольшое дополнение: в качестве защиты был испробован метод предварительного образования дисульфида,
однако на следующей стадии, после активации СООН, молекула была разрушена с образованием сложной
реакционной смеси, - связь -S-S- оказалась слишком лабильной (структура дисульфида во вложении)

[maks]

что такое мягкие условия это основной вопрос ? имея слабость к кросс-каплингам предложил бы проверить 2-(4-Iodophenyl)acetic acid
на предмет поставить тиофенол в конце процесса типа предлагаемого в этой статье

[sidhar]

Acm - если другая часть молекулы держит йод; полученный дисульфид возможно восстановиться.
Trt - если COOH закроется, ну и ладно, попробуете открыть. А интересно, получится ли в орг-водной среде RCOOTrt+EDC+NpOH=RCOONp ?
Много аргона!

[Jokermaniak]

А чем вы каплили? Я каплил цистин и его аналоги с помощью HATU, проблем не было. Я бы скорее напрягся от п-нитрофенилового эфира, они лабильные ппц.

А так тиолы тритилом защищаются нормально в присутствие кислоты. И бензилом, но вам нельзя.

[Nickolas]

Тритил. Есть удобный метод: Trt-OH/HFIP.
Еще можно попробовать ацетил. Многие другие защитные группы будут давать смеси.
Если будете ацетилировать ангидридом, не забудьте затем при ворк-апе хорошо отмыть органическую фазу водой, а то уксусная кислота иногда оказывается в продукте.

Кстати, не знаю актуально ли вам, но у меня ароматические тиолаты иногда выбивали нитрогруппу в п-нитрофениловых эфирах через ипсо-замещение.

[vovan70]

Я тоже за Acm, его потом можно снять ацетатом ртути, а оную удалить током сероводорода (нужна центрифуга), всё это в очень мягких условиях (комнатная температура или даже ниже).
Говорят, от нитрофениловых эфиров тягу отмывать долго. всё желтое будет...
гидроксисукцинимидные или пентафторфениловые эфиры и интереснее, и чище...

[ChemNavigator]

Имеется необходимость активировать СООН группу в одной кислоте, содержащей меркаптогруппу в пара положении, с целью получения соединения А (схема во вложении).
Пробные эксперименты без предварительной защиты SH, в различных условиях дают сложные смеси продуктов.
...
p/s защита должна сниматься в очень мягких условиях. Варианты сперва прометилирвать -SH до -SМе не подойдут.

Если соединение А - это конечный продукт, то он скорее всего начнёт разлагаться, как только Вы снимете защиту с тиола, т.к. нитрогруппа будет восстанавливаться за счёт окисления SH-группы (есть препаративные методы восстановления нитросоединений сероводородом).
Если Вам нужен активированный эфир для получения чего-то другого (сл. эфира или амида по карбоксильной группе), то я бы искал другие способы активации COOH.

[maks]

не понятно почему активация гидроксисукцинимидными или пентафторфениловыми эфиры намного интереснее, п-нитрофеноловые по опыту активней ( сравнил бы с хлорангидридами), ну может поэтому кто-то отчитывался о выбросе из колбы, что вовсе не обязательно.

[sidhar]

нитрогруппа будет восстанавливаться за счёт окисления SH-группы

Интересная мысль.

не понятно почему активация гидроксисукцинимидными или пентафторфениловыми эфиры намного интереснее, п-нитрофеноловые по опыту активней ( сравнил бы с хлорангидридами), ну может поэтому кто-то отчитывался о выбросе из колбы, что вовсе не обязательно.

Пептидная привычка: "активно" равно "много эпимера и примесей". Нитрофениловые ушли в историю пептидной химии.

[tixmir]

https://pubs.rsc.org/en/content/article ... d1cs00271f
Вон, целый обзор.
Лично я, со своим небольшим опытом, советую 4 метоксибензил.