синтез амида из амина и кислоты

форум для специалистов в области органической химии
organic chemistry issues discussion for professional scientists
Ответить
neobutyl
Сообщения: 8
Зарегистрирован: Ср дек 07, 2022 8:43 pm

синтез амида из амина и кислоты

Сообщение neobutyl » Пт дек 09, 2022 3:14 am

:shuffle: Имеется очень-очень ценный амин. Очень мала. Структуру раскрыть не могу :very_shuffle:, но этот амин, плохой нуклеофил, анилин замещённый парочкой групп, одна из которых сильный акцептор(ну не такой прям уж сильный: не нитро, и CF3 всякие, средней силы). Есть N-Boc-глицин с которым этот амин требуется поженить в амид с как можно более хорошим выходом :shock: :shock: партия хочет продукт до Нового года - а это только промежуточное :shock: N-Boc-глицин совсем не жалко (ну то-есть избыток скажем 5 eq. вообще запросто). Из пептид-коплинг агентов есть DCC, TSTU. думаю не проблема достать EDC и CDI.

:235: в литературе описана конденсация этого амина с N-Cbz-глицином (1 eq амина, 1.01 eq N-Cbz-глицина, 1.08 eq DCC, растоворитель THF, 2 часа покрутили при RT) - выход у них 60%. это конечно не конец света, но и не предел мечтаний. но процедурка эта из патента - так что там и налгать могут самым бесчестным образом.

:235: так же есть литературная процедурка, уже из журнала. в нём мой амин женили c N-Boc-глицином в нужное соединение при помощи PivCl и 2,6-лутидина (с выходом 95% :? без выделения и очистки, как промежуточный продукт). Товарищи из статьи перепробовали несколько вариаций: Et3N/EDC/HOBt (выход 0%), Et3N/(COCl)2/DMF (выход 0%). чуть лучше пошло у них дело с Et3N и TBTU (выход 60%). По итогу товарищи выбрали PivCl и 2,6-лутидин.

:? проблема заключается что у меня нету не лутидина не PivCl...да и TBTU нету тоже...но есть TSTU (есть ли у кого опыт что он лучше чем DCC) .PivCl можно впринципе сварить - но можно ли лутидин заменить скажем DIPEA? лутидин как-то уже больно долго варить... оба ненуклеофильные основания. но ток лутидин мягкое и нежное, а дипеа вроде как сильное и жестокое :) основание. :dontknow:

ну и раз уж у них (якобы :? ) так хорошо пошло всё через смешанный ангидрид - созрела идея: а что если N-Boc-глицин в ангидприд превратить :very_shuffle: и уже избытком оного амин мой ацилировать :shuffle:

есть процедурка получения чистых красивых кристаллических ангидридов N-Boc-аминокислот (DOI:10.1111/j.1399-3011.1987.tb03306.x), суть: крутят 2 eq. N-Boc-аминокилоты c 1 eq. DCC 15 минут при 0°С в DCM, 1.5 часа вымораживают из RM DCU при -25°С, дальше упаривают и кристализуют. но ангидриды эти судя по статье нестабильные - при -20°С в холодосе дохнуть заметно(20% за 2 недели дохнет, 15% ангидрида остаётся через 9 месяцев).так что вероятно больше 0°С реакцию вести низя - ангидриды эти подохнут. встречал в литературе процедуры получения ангидридом в растворе схожим образом. месят 2 eq. N-Boc-аминокилоты c 1 eq. DCC в разных растворителях и с фильтрацией/или без фильтрации DCU используют.

:very_shuffle: насколько такая идея плоха-хороша(использовать избыток раствора ангидрида N-Boc-глицина) для коплинга с амином? нужен ли там амин-акцептор кислоты (вроде нужен - но опять же какой лучше? есть Et3N да DIPEA ток)? пробовал ли кто что-то подобное?

:very_shuffle: как то много уже совсем получилось. подытожу: получалось ли у кого ангидридами бок-аминокилот что-то коплить лучше чем DCC просто. может у кого что-то плохо коплилось (амин хреновый) и он как-то решил гениально эту проблему избытком кислоты/её ангидрида? :very_shuffle: ну и ещё - в деле создания амидной связи кто-ли бо наблюдал выгоду использования лутида(или чего похожего - нежного и стерическизатружнёного) перед DIPEA, Et3N? ну и последний - если коплить скажем 1 eq амина, 1 eq N-Boc-глицина, 1.05-1.1 eq DCC - и выход будет маленький - означает ли это что мой амин будет в RM непрореагировавшим и его можно оттудовы выколонить? или он что-нибудь плохое побочное образует (например гуанидин какой с DCC)

:deal: спасибо что прочли мою графоманию. за советы тож заранее благодарю :congratulations:
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.

neobutyl
Сообщения: 8
Зарегистрирован: Ср дек 07, 2022 8:43 pm

Re: синтез амида из амина и кислоты

Сообщение neobutyl » Пт дек 09, 2022 3:29 am

ещё есть идея получить сукцинимидильный эфир N-Boc-глицина (через TSTU) и без выделения оного, его избытком на амин воздействовать. насколько такое решение ущербно?
пока что самое первое что хочу попробовать - просто закоплить с DCC (по 1 eq всего) и выколонить непрореагировавший исходный амин если он не превратится в тыкву. по поводу добавки DMAP'а - сомнения гложат. может реакцию поставить без него, а когда заглохнет докинуть немножко DMAP'а? вроде как с ним может и имид получится - две кислоты к анилину приконтачатся...хотя если амин плохо реагирует - то целевой амид совсем наверное некчёмный в этом деле. в общем одни сомнения :)

neobutyl
Сообщения: 8
Зарегистрирован: Ср дек 07, 2022 8:43 pm

Re: синтез амида из амина и кислоты

Сообщение neobutyl » Пт дек 09, 2022 3:35 am

ну амидные всякие коплинги с DCC(другие сшивающие агенты не использовал вовсе) я варил ток пару раз - познаний мало - практики считай вообще ноль. :lol: и больше всего напрягает что этот амин ценный слишком. его даже пересыпать в баночку было стрёмна. а в реакцию пущать это вообще стресс для меня огого :lol: вообще чёт за последнее время разшатались нервишки сильна :(

neobutyl
Сообщения: 8
Зарегистрирован: Ср дек 07, 2022 8:43 pm

Re: синтез амида из амина и кислоты

Сообщение neobutyl » Пт дек 09, 2022 3:44 am

и ещё вопрос - почитал я википеди про DCC - как я понял одна из основных побочных реакций - это образования N-ацилмочевины. можно ли бороться с этим (ну как бороться - скорее забить болт) используя тупо избыток DCC и кислоты. или избыток DCC, и кислоты избыток подкидывать порциями....и пускай там эта N-ацилмочевина обазуется - только бы амид нужный с хорошим выходом бы получить :)

neobutyl
Сообщения: 8
Зарегистрирован: Ср дек 07, 2022 8:43 pm

Re: синтез амида из амина и кислоты

Сообщение neobutyl » Пт дек 09, 2022 3:56 am

как же хочется продукт к новому году успеть :002:

Аватара пользователя
Semenych
Сообщения: 570
Зарегистрирован: Вс июн 06, 2010 7:04 pm

Re: синтез амида из амина и кислоты

Сообщение Semenych » Пт дек 09, 2022 12:24 pm

По классике, я бы сварил ангидрид из бок-глицина (можно с DCC, можно с бок-ангидридом).
А потом ацилирование анилина (избыток ангидрида) с катализом ДМАП, можно даже подогреть.
Ну и второй вариант. Скорее всего, можно также сварить гидрохлорид хлорангидрида незащищенного глицина (с пятихлористым фосфором),
и далее ацилировать напрямую, так как анилин менее основен, то проблем самоацилированием глицина не должно быть.
Ищите и обрящите.

Nickolas
Сообщения: 1529
Зарегистрирован: Пн авг 27, 2007 8:15 pm

Re: синтез амида из амина и кислоты

Сообщение Nickolas » Пт дек 09, 2022 12:24 pm

Обычные каплинг-реагенты(DIC-EDC+HOBt/HOAt или HBTU. PyBOP) мне тут не особо помогали, когда я ацилировал ароматический амин с нитрогруппой. Более-менее работал смешанный эфир из изобутилхлорформиата/морфолина. Готовится при -20 минут 10-15 и затем туда бросается амин и крутится ночь в тающей бане. Но это работало не на всех субстратах одинаково хорошо.
Тут есть еще несколько возможных решений:
1) активация амина с помощью TMS-Cl. Где-то была статья, где с этими производными использовали фторангидриды защищенных кислот, но мой коллега сказал, что и обычные каплинг-реагенты ацилировали TMS-производное нормально, что совершенно не работало со свободным ароматическим амином.
2) Получение изоцианата из ароматического амина и затем реакция его с защищенной аминокислотой/основанием без использования каплинг-реагентов. Хороший метод, который иногда позволяет сделать очень труднодоступные амиды.
3) Получение хлорангидрида защищенной аминокислоты тупо с тионилхлоридом. Тут мы использовали хлорангидриды Fmoc-аминокислот (может подойдет и Cbz? Тут я не уверен) и капали их в раствор замещенного анилина и 2,4,6-триметилпиридина (может подойдет и другое основание, не пробовал) на минусах. Выходы были процентов 70 на пространственно сложных субстратах.

Nickolas
Сообщения: 1529
Зарегистрирован: Пн авг 27, 2007 8:15 pm

Re: синтез амида из амина и кислоты

Сообщение Nickolas » Пт дек 09, 2022 12:27 pm

Еще лучше вариант: ацилировать ваш ароматический амин хлорангидридом хлоруксусной кислоты и далее обмен хлора на амин любым методом на ваш вкус.

neobutyl
Сообщения: 8
Зарегистрирован: Ср дек 07, 2022 8:43 pm

Re: синтез амида из амина и кислоты

Сообщение neobutyl » Пт дек 09, 2022 1:44 pm

Спасибо всем за советы :deal: будем думать :shuffle:

ximi
Сообщения: 4386
Зарегистрирован: Вс янв 29, 2012 7:50 pm

Re: синтез амида из амина и кислоты

Сообщение ximi » Сб дек 10, 2022 3:29 am

Тут или перевести кислоту в ангидрид или хлорангидрид (бромангидрид) а после с амином.

или с хлорангидрид хлоруксусной кислоты а далее в амин.
Других простых и доступных методов пока не видно ....

iborohim
Сообщения: 181
Зарегистрирован: Пт окт 07, 2022 1:07 pm

Re: синтез амида из амина и кислоты

Сообщение iborohim » Сб дек 10, 2022 12:02 pm

тут про DMAP говорилось, а что если сильным основанием депротонировать анилин(смотря какая EWG группа, возможно будет депротонироваться ее альфа положение) и ацилировать чем-нибудь?

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 2080
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: синтез амида из амина и кислоты

Сообщение ChemNavigator » Сб дек 10, 2022 10:46 pm

Как вариант, вместо N-Boc-глицина можно взять N-карбоксиангидрид глицина и проверить как он реагирует с анилином и его дешёвыми производными (п-нитро, п-ацетил и т.д.). А уже потом попытаться воспроизвести реакцию с "ценным анилином".

Код: Выделить всё

https://en.wikipedia.org/wiki/Amino_acid_N-carboxyanhydride
https://en.wikipedia.org/wiki/Glycine_N-carboxyanhydride
https://doi.org/10.1021/ja01560a041

urri
Сообщения: 293
Зарегистрирован: Пн авг 13, 2018 3:22 pm

Re: синтез амида из амина и кислоты

Сообщение urri » Пт дек 16, 2022 6:10 pm

Re: синтез амида из амина и кислоты

Сообщение Пт дек 09, 2022 12:27 pm
Еще лучше вариант: ацилировать ваш ароматический амин хлорангидридом хлоруксусной кислоты и далее обмен хлора на амин любым методом на ваш вкус.
Вот этот вариает хорош! А потом с диформиламидом натрия

Ответить

Вернуться в «органическая химия / organic chemistry»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 2 гостя