Кновенагель и α-кетокислоты

форум для специалистов в области органической химии
organic chemistry issues discussion for professional scientists
Аватара пользователя
Ra
Сообщения: 368
Зарегистрирован: Ср мар 12, 2008 3:39 pm

Кновенагель и α-кетокислоты

Сообщение Ra » Чт ноя 28, 2019 5:06 pm

Не думал, что возникнут проблемы с конденсацией по Кновенагелю, хотя практически ранее с этой реакцией не приходилось сталкиваться.

Надо провести конденсацию этилпирувата с диэтилмалонатом. В литературе есть прекрасная методики с ZnCl2 в Ac2O, но с последним как обычно проблемы у нас.. Начал пробовать альтернативные пути. Пока попробовал реакцию в присутствии бета-аланина - его используют как катализатор для Кновенагеля. Пробовал и в этаноле, и в бензоле с азеотропной отгонкой воды, но после разгонки р.см. выход очень низкий, можно сказать что практически реакция не идет :( .

Конечно, вариаций для проведения Кновенагеля большое множество. Возможно, у кого-то был личный опыт проведения конденсации именно пируватов с малонатами ?

Буду благодарен советам!

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 1673
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: Кновенагель и α-кетокислоты

Сообщение ChemNavigator » Пт ноя 29, 2019 10:36 am

В альфа-кетокислотах карбонил и карбоксил очень активны, не исключено что они необратимо реагируют с аминогруппой бета-аланина (и далее реакция не идёт). Попробуйте взять в кач-ке катализатора третичные амины, например неск. капель триэтиламина или пиридина.

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 5300
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: Кновенагель и α-кетокислоты

Сообщение Phobos » Пт ноя 29, 2019 10:50 am

Как вариант - более сильные аминные основания типа DBU, DABCO, тетраметил-гуанидин.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Аватара пользователя
Ra
Сообщения: 368
Зарегистрирован: Ср мар 12, 2008 3:39 pm

Re: Кновенагель и α-кетокислоты

Сообщение Ra » Пт ноя 29, 2019 11:18 am

Спасибо за советы! Я тоже пришел к этому выводу, что-то не то с пируватом - при перегонке основная фракция соответствовала исходному малонату, а куб сильно осмолился. Буду пробовать дальше.

Аватара пользователя
Ra
Сообщения: 368
Зарегистрирован: Ср мар 12, 2008 3:39 pm

Re: Кновенагель и α-кетокислоты

Сообщение Ra » Вт дек 10, 2019 4:09 pm

Не поддается все еще эта реакция..(
К сожалению нет для быстрого анализа масс-спектрометра или ЯМР, поэтому ловил продукт по ТСХ анализу ранее выделенной фракции с продуктом конденсации.
Перепробовал всякие амины и условия. Почти во всех случаях картина идентичная - реакционная смесь темнеет, все продукты более полярны, чем целевой. Есть старая публикация в журнале Indian Chem Soc где этилпируват конденсируют с этил цианоацетатом в присутствии ацетата аммония и уксуной кислоты, однако повторение методики на диэтилмалонате не привела к продукту (ТСХ-анализ).
Пробовал добавлять молекулярных сит, сульфата натрия для более эффективного связывания воды, увеличивал темп-ру, время реакции.. увы продукт не образуется даже в следовых количествах по тсх.
Если брать пирролидин в качестве основания, то здесь что-то образуется еще менее полярное, чем продукт - скорее всего какие-то побочники от енамина на основе пирувата, но не продукт.
Грел с поташом в ДХМ - нет продукта.
Пока что сложилось впечатление, что не протекает дегидратация.
Пробовал разбить реакцию на две отдельные стадии - сначала получить спирт после реакции метилпирувата с натриевой солью диметилмалоната (вроде по ТСХ получился относительно чистый полярный продукт). Но вот провести дегидратацию не получается пока. Пробовал покипятить с TosOH, просто в муравьинке - нет продукта. Как вариант можно попробовать с MsCl, пока не пробовал - надо получать MsCl.
Между тем, пока посещают мысли получить продукт реакцией Виттига, хотел обсудить здесь..

conz
Сообщения: 95
Зарегистрирован: Вт июн 21, 2016 11:52 am

Re: Кновенагель и α-кетокислоты

Сообщение conz » Вт дек 10, 2019 10:17 pm

Мне не кажется разумным придумывать новый способ получения этого продукта, с учётом того - что всё было уже придумано в 1935 году.
Тем более оправдывая это отсутствием реактивов. Если хотите совета - возьмите любой другой ангидрид и будет вам щастье.
И нарисуйте себе механизм данной реакции, а лучше даже нам и вопросы отпадут сами собой.

Валялся подстолом от фразы:
Ra писал(а):
Вт дек 10, 2019 4:09 pm
Грел с поташом в ДХМ - нет продукта.

Аватара пользователя
Ra
Сообщения: 368
Зарегистрирован: Ср мар 12, 2008 3:39 pm

Re: Кновенагель и α-кетокислоты

Сообщение Ra » Вт дек 10, 2019 10:38 pm

Спасибо, конечно, за советы) но и механизмы, и литература проработаны достаточно. На бумаге действительно выглядит все прекрасно...
Я же упоминал, что знаю про все разработанные методики, но уксусный ангидрид и ближайший его гомолог недоступны.
Тот подход, который вас так развеселил, был позаимствован у японских исследователей, правда не для пирувата, а для другого также активного кетона.

П.с. Большая просьба не разводить оффтоп. Знаю, что все разработано, но в силу обстоятельств приходится обходить метод.

Аватара пользователя
chemist
Сообщения: 9364
Зарегистрирован: Пн июл 26, 2004 2:14 am

Re: Кновенагель и α-кетокислоты

Сообщение chemist » Ср дек 11, 2019 12:27 am

Ваш случай ближе к модификации реакции Кнёвенагеля в форме реакции Вейса-Кука, где используются буферы (индусы не зря используют ацетатно-аммонийный), поскольку нужна "нежная" среда из-за высокой реакционной способности продуктов, склонных к полимеризации (потемнение реакционной массы, это оно).
Я бы попробовал провести в ледяной НОАс с каплей триэтиламина, если при к.т. не пойдёт, повышать градусов на 10 и термостатировать.
I D E A = A u

Nickolas
Сообщения: 848
Зарегистрирован: Пн авг 27, 2007 8:15 pm

Re: Кновенагель и α-кетокислоты

Сообщение Nickolas » Ср дек 11, 2019 11:18 am

Водными буферами тут не обойдешься: pKa диэтилмалоната - 14. Если использовать водные растворы с высоким pH, необходимым для реакции, то малонат будет гидролизоваться.

Аватара пользователя
Ra
Сообщения: 368
Зарегистрирован: Ср мар 12, 2008 3:39 pm

Re: Кновенагель и α-кетокислоты

Сообщение Ra » Ср дек 11, 2019 11:28 am

chemist писал(а):
Ср дек 11, 2019 12:27 am
Я бы попробовал провести в ледяной НОАс с каплей триэтиламина, если при к.т. не пойдёт, повышать градусов на 10 и термостатировать.
Благодарю за наводку, буду пробовать.
Также попробую воспроизвести методику индусов на их же субстратах ( с этилцианоацетатом), посмотрим, что получится.

Аватара пользователя
chemist
Сообщения: 9364
Зарегистрирован: Пн июл 26, 2004 2:14 am

Re: Кновенагель и α-кетокислоты

Сообщение chemist » Ср дек 11, 2019 12:16 pm

Nickolas писал(а):
Ср дек 11, 2019 11:18 am
Водными буферами тут не обойдешься: pKa диэтилмалоната - 14. Если использовать водные растворы с высоким pH, необходимым для реакции, то малонат будет гидролизоваться.
Обходятся именно водными буферами, см. ссылку. рКа малоната значение имеет, но микроионизацию при умеренных рН никто не отменял (это и есть движущая сила реакции Вейса-Кука), вот через это бутылочное горлышко и реализуется кинетика. Так что высокие значения рН просто не нужны и ничто не будет омыляться.
I D E A = A u

Nickolas
Сообщения: 848
Зарегистрирован: Пн авг 27, 2007 8:15 pm

Re: Кновенагель и α-кетокислоты

Сообщение Nickolas » Ср дек 11, 2019 12:42 pm

Так по ссылке соединение с pKa 10. Все таки 4 порядка это много. Или у вас есть примеры конденсации или алкилирования диалкилмалонатов в водных растворах? Кроме кислоты Мельдрума, у нее pKa 5.
Кстати, Ra, вы ее реакцию с пируватами не искали в Реаксисе?

Аватара пользователя
Ra
Сообщения: 368
Зарегистрирован: Ср мар 12, 2008 3:39 pm

Re: Кновенагель и α-кетокислоты

Сообщение Ra » Ср дек 11, 2019 1:02 pm

Сейчас вот глянул, есть пример трехкомпонентной конденсации с участием этил пирувата и кислотой Мельдрума, надо глянуть подробнее. Есть конденсация methyl 2-oxo-2-phenylacetate с кислотой Мельдрума. Идея провести конденсацию с кислотой Мкельдрума, а потом перейти к диэтилмалонату очень даже интересна, спасибо!

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 5300
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: Кновенагель и α-кетокислоты

Сообщение Phobos » Ср дек 11, 2019 1:26 pm

Гляньте сюда:

A three-​step synthesis (±)​-​β-​methyleneaspartic acid
By Hand, Elli Smakula; Baker, David C.
From International Journal of Peptide & Protein Research (1984), 23(4), 420-4.
A simplified, 3-​step synthesis for (±)​-​β-​methyleneaspartic acid (I) is described. Condensation of di-​Et malonate with Et pyruvate gave 1,​1,​2-​tricarbethoxyprop-​1-​ene, which was α-​aminated with chloramine to give 1-​amino-​1,​1,​2-​tricarbethoxyprop-​2-​ene. The latter was hydrolyzed in acid to give I.
Тут, к сожалению, в обзоре не указаны условия конденсации, возможно, это тот же ZnCl2/Ac2O. Но проверьте.

Improved varients of the Knoevenagel condensation with titanium tetrachloride-​THF-​pyridine. I. Alkylidene- and arylideremalonic esters at 0-​25.deg.
By Lehnert, Willy
From Tetrahedron Letters (1970), (54), 4723-4. | Language: German, Database: CAPLUS
Yields in the Knoevenagel condensation were increased to 73-​100​% by carrying out the reaction in the presence of TiCl4 and pyridine in THF or dioxane at 0-​25°. RCH:C(CO2Et)​2 (where R = Me, Et, Pr, Bu, MeCH:CH, Ph, substituted phenyl, 2-​furyl, or 2-​thienyl)​, EtO2CCMe:C(CO2Et)​2, and (EtO2C)​2C:C(CO2Et)​2, and (EtO2C)​2C:CHC6H4CH:C(CO2Et)​2 were prepd.
А вот это может стать альтернативой.

Возможно, Ваш продукт слишком активный Михаэль-акцептор, и в основных условиях он начинает бодро реагировать с малонатом вместо пирувата. Поэтому и делают эту конденсацию с к-тами Льюиса.

Еще приготовление триметилового сл. эфира описано здесь, но вместо пировата какой-то другой субстрат. Если хотите, пoпытайтесь понять из обзора:
Synthesis of substances analogous to bile acid degradation products. II. Synthesis of some straight-​chain polycarboxylic esters
By Baker, John W.
From Journal of the Chemical Society (1933), 811-15. | Language: Unavailable, Database: CAPLUS

cf. C. A. 25, 4530. In an attempt to synthesize cholane, a study was made of straight-​chain esters of the type (MeO2C)​2CHCMe(CO2H)​C(CO2Me)​2C(CO2Me)​2CHMeCH2CH2CO2Me, which should, by the application of the Dieckmann reaction, afford the desired cyclopentanone ester. The 2 component esters have been prepd. but the best means of uniting them has to be worked out. CHNa(CO2Me)​2 and Me γ-​bromovalerate give Me β-​methylbutane-​α,​α,​δ-​tricarboxylate (I)​, b3 145°. Me α-​bromopropionate gives Me propane-​α,​α,​β-​tricarboxylate (II)​, m. 48-​9°; triamide, m. 249° (decompn.)​; amide-​imide, m. 162°; Br gives the α-​Br deriv., b7 150°; CHNa(CO2Me)​2 gives II; C5H5N gives Me Δα-​propene-​α,​α,​β-​α,​α,​β-​tricarboxylate, b53 178°; amide, m. 198° (decompn.)​; with MeONa acid products were obtained; HBr-​AcOH gives Me β-​bromopropane-​α,​α,​β-​tricarboxylate (III)​, b5 158-​65°, m. 68°; the corresponding I deriv. b10 165-​75°, m. 72°. III and CHNa(CO2Me)​2 give Me β-​methylpropane-​α,​α,​β,​γ,​γ-​pentacarboxylate, m. 58°. In an attempt to condense I with III by means of MeONa there resulted Me β,​γ-​dimethylbutane-​α,​α,​β,​γ,​δ,​δ-​hexacarboxylate, m. 179°. AcCHNaCO2Me and Me α-​bromopropionate give Me β-​ketopentane-​γ,​δ-​dicarboxylate, b30 146°; semicarbazone, m. 159°. Et ethane-​α,​α,​β-​tricarboxylate and Et bromosuccinate in EtONa give Et butane-​α,​β,​γ,​γ,​δ-​pentacarboxylate, b5 210°; Et β-​bromopropane-​α,​β-​dicarboxylate did not give the desired condensation product. Et γ-​bromo-​β-​methylpropane-​α,​γ,​γ-​tricarboxylate b9 184°; this did not condense with the K deriv. of Et α,​β-​dicyano-​β-​methylglutarate (IV)​. Hydrolysis of IV with EtOH-​HCl and a little H2SO4 gives a compd., m. 109-​10°, further hydrolyzed by concd. HCl to an acid, m. 133°, which may be the pyridine deriv. C7H9O4N.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Аватара пользователя
Ra
Сообщения: 368
Зарегистрирован: Ср мар 12, 2008 3:39 pm

Re: Кновенагель и α-кетокислоты

Сообщение Ra » Ср дек 11, 2019 2:17 pm

Phobos, спасибо большое! буду разбираться :235:

Аватара пользователя
chemist
Сообщения: 9364
Зарегистрирован: Пн июл 26, 2004 2:14 am

Re: Кновенагель и α-кетокислоты

Сообщение chemist » Ср дек 11, 2019 2:49 pm

Ra писал(а):
Ср дек 11, 2019 1:02 pm
Сейчас вот глянул, есть пример трехкомпонентной конденсации с участием этил пирувата и кислотой Мельдрума, надо глянуть подробнее. Есть конденсация methyl 2-oxo-2-phenylacetate с кислотой Мельдрума. Идея провести конденсацию с кислотой Мкельдрума, а потом перейти к диэтилмалонату очень даже интересна, спасибо!
Синтез кислоты Мелдрума тоже требует УА...
I D E A = A u

Аватара пользователя
Ra
Сообщения: 368
Зарегистрирован: Ср мар 12, 2008 3:39 pm

Re: Кновенагель и α-кетокислоты

Сообщение Ra » Ср дек 11, 2019 3:21 pm

Думаю кислоту Мелдрума можно будет купить готовую, не дорогая.

Аватара пользователя
Cezar
Сообщения: 3413
Зарегистрирован: Пт апр 25, 2003 6:31 pm
Контактная информация:

Re: Кновенагель и α-кетокислоты

Сообщение Cezar » Пт дек 27, 2019 3:10 pm

Я вот сейчас получаю пиридин-2,6-дикарбоновые кислоты конденсацией ароматических альдегидов с двумя эквивалентами пирувата по японской методике из 10.3987/COM-16-S(S)27, там первая стадия как раз Кневенагель, правда пируват там как енолятом работает. В этой статье авторы подобрали буффер из пирролидин-уксусная кислота в ацетонитриле, и он правда работает с теми выходами, что написаны. Нл стоит чуть поменять альдегид, и надо заново плясать с бубном. Посмотрите предыдущую работу того же японца в КемКоме, там они вообще катализировали бета-пролином, и там есть табличка, сколько всего перепробывали, прежде чем заработала.

Короче говоря, система крайне чувствительна к буфферу, в котором вы ведете реакцию. Я бы ставил пробники в системе уксуная кислота/амин, где амин это: пиридин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триэтиламин, DIPEA) и смотрел, где образуется продукт. А потом подбирал бы соотношение кислоты к амину правильное.
Необходимость преодоления собственного интеллектуального ничтожества есть необходимое и достаточное ограничение в доступе к научной информации

Аватара пользователя
Ra
Сообщения: 368
Зарегистрирован: Ср мар 12, 2008 3:39 pm

Re: Кновенагель и α-кетокислоты

Сообщение Ra » Сб дек 28, 2019 10:17 am

Благодарю за наводку!

Видимо, не будет у меня много времени на подборку условий, но по мере возможности буду пробовать.. в уксусной кислоте с триэтиламином - реакция не прошла.
Может ли при этом иметь большое значение растворитель (ТГФ, ацетонитрил, и т.д.) или лучше проводить реакции в уксусной кислоте (почему?) ?

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 1673
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: Кновенагель и α-кетокислоты

Сообщение ChemNavigator » Сб дек 28, 2019 6:40 pm

Ra писал(а):
Сб дек 28, 2019 10:17 am
в уксусной кислоте с триэтиламином - реакция не прошла.
Уточните, какая именно реакция не пошла? Вы же сами написали что
Ra писал(а):
Вт дек 10, 2019 4:09 pm
Пока что сложилось впечатление, что не протекает дегидратация.
В уксусной к-те с триэтиламином не идёт дегидратация (т.е. 2-я стадия), или первая стадия тоже не идёт?

Ответить

Вернуться в «органическая химия / organic chemistry»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 2 гостя