Гидроксиметилирование фенолофф

[pH<7]

Там есть ещё второе гетероциклическое кольцо, по идее, неактивное.

Собственно, чего я всех мучаю?




Его отличие от, к примеру, п-крезола в том, что фенолят очень стабилен. Кислотность выше. Чем стабильнее фенолят, тем меньше нуклеофильность. Метод из статьи в RSC (следующий пост) совсем не работает на нитрофеноле.

Если кто варить соберётся обратитесь ко мне, может чего интересного расскажу. *щас все всё бросили и побежали*

Так вот, при формилировании по Вильсмейеру образуется ЧТО-ТО с транс-дизамещённой двойной связью!

Другой подход - модифицировать исходный п-гидроксибензальдегид.

[pH<7]

Вот ещё статья: формилирование магниевыхъ фенолятов.
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994, 1823 - 1831, DOI: 10.1039/P19940001823 (не надо скачивать, у меня есть )

Соль в металле - так же неспроста берут хлорид магния в статье, подсказанной Serty. Но почему-то дальше (кальций, цинк) не идут, пока не нашёл почему. Можно че-нибудь замутить с цинком. С карбонатом цинка было бы здорово.

[Serty]

Да... стремная система. С литийорганикой здесь не поиграешь... Формил, наверное восстановить то можно, если очень мягко. Самое пакостное, что одна из метильных групп сама по себе весьма кислая. И двойная связь...
На первый взгляд, нужно готовится к аналогам бензальдегида...

Тем не менее, я глянул БШ , и к своему удивлению нашел сходную систему, которую формилировали именно реакцией Раймера-Тимана, о которой я писал, что очень грязна. Они кстати тоже выделяли, и альдегид, и кислоту. И я не очень доверяю авторам.
Есть примеры, на Манних. И все...

[Lexx]

Не знаю, может мне только кажется, но одна моя знакомая занималась формилированием похожих нитроксилов. Там, дай бог памяти, и метильная группа гетероцикла могла провормилироваться и стать метиленовой, либо двойная связь могла проформилироваться. Но я в ее работе плохо разбираюсь, но могу дать координаты (весьма симпатичная девушка ).
А на счет формилирования, то тут тоже, если память не подводит, народ у нас делал вормил фенолы с алкильным заместителем в пара-положении. Формилировали формальдегидом, при катализе SnCl4 в среде 2,6-диметилпиридина. Во какие извращенцы.

[Phobos]

Мне кажется, что реакции с кислотами Льюиса тут проблематичны - атомы азота гораздо более сильные акцепторы катионов металла, чем фенольное кольцо.
Сильные минеральные кислоты разваливают гетероцикл, получается производное п-гикдрокси-коричной кислоты, с двойной транс-связью.
Я бы попробовал хлорометиляцию, например, как для нафталина:
Organic Syntheses, Coll. Vol. 3, p.195; Vol. 24, p.30
Формальдегид, фосфорная, уксусная и соляная к-та. Возможно, количество соляной к-ты следует уменьшить.
Второй вопрос - а можно ли ввести гидроксиметил на стадию раньше?

[pH<7]

В отличие от азлактонов (оксазолонов), эти гораздо стабильнее. pK = 1.4 (N-3), 7.8 (OH).

Это где такое видано, чтоб весьма симпатичные девушки че-то формилировали? Не в Москве, надо думать?

[Serty]

Так вот, при формилировании по Вильсмейеру образуется ЧТО-ТО с транс-дизамещённой двойной связью!

А с этим удалось разобраться? Был ли там формил, и какой была ароматика. Мне просто любопытно, не могла ли это быть реакция по метильной группе с образованием енамина -CH=CHNMe2. Делали такое на разных гетероциклах, но вот про имидазолиноны не слышал...

[pH<7]

Мы тоже на это подумали, только метилов нет.

У этих соединений есть приятная особенность - ТСХ можно проявлять засовыванием в бутылку с аммиаком. Если окраска не усиливается, то что-то с молекулой случилось глобальное. Ну так в этот раз 4 пятна, но все желтеют, выделил одно - очень похоже на моногидроксиметил, только метилы с азота и углерода пропали.

[pH<7]

Кто-нибудь мог бы посмотреть в БШ или Scifinder'e

4-hydroxy-3,5-bis(hydroxymethyl)benzaldehyde (продукт гидроксиметилирования 4-гидроксибензальдегида)? Спасибо.

[Serty]

Посмотри Sinhababu, Achintya K.; Borchardt, Ronald T.; SYNCAV; Synth. Commun.; EN; 13; 8; 1983; 677-684. - там описан синтез три-Ac производного этого альдегида из 4-гидроксибензальдегида, диазометана и наверное еще чего-то Это ближайшее, что есть в БШ.

И мне кажется, что защиты с него не снять, разве, что после Кневенагеля...

[pH<7]

Триацетат - здорово! Мерси!

диазометана

Блин

И мне кажется, что защиты с него не снять, разве, что после Кневенагеля...

После конечно, метиламин всё снимет.

Блин, вот бис(гидроксиметил)крезол, с метилом вместо формила, стоит копейки!

Ой, а можно ещё моногидроксиметил по тому же месту посмотреть?

[pH<7]

Пока что я выделил 2 продукта реакции с формалином, оба = какашка, в которой что-то случилось с С-метильной группой.

[Serty]

Ой, а можно ещё моногидроксиметил по тому же месту посмотреть?

Посмотрел - описал лучше, выложены ссылки

Да с диазометаном возится неприятно Кстати, вспомнилось - пробовал как-то реакцию с параформом в PhMe-AcOH, а в молекуле была защитная группа на азоте - 2,4-диметоксибензил, так в основном продукте в 5 положение AcOCH2 влепился, и неплохо надо признать. Может стоит попробовать... вдруг повезет?

[pH<7]

Из Synlett 2005 1948:

Chloromethylation of 4-hydroxybenzaldehyde using formaldehyde and conc HCl at 65 °C for 3.5 hours afforded the chloromethyl arene in 56% yield. Subsequent hydrolysis ... CaCO3 THF/H2O ... afforded the diol. These two steps, which were subtle but practical modifications of the literature procedures, were performed on multigram scale and the product aldehyde was isolated via trituration of the crude rxn mixture.

Что они тут модифицировали?? И как растирание реакционной смеси в порошок поможет выделению? Может они имели в виду разбавление? Вроде англичане писали.

Хлорметильное производное делали в 1950 году. Там делают так:

В хорошо перемешиваемую смесь альдегида, 40% формалина (1.05 экв) и конц. HCl пропускают HCl. Через три часа образуется кроваво-красный раствор, из которого через 2 часа начинает отделяться твёрдое вещество, которое отфильтровывают и перекристаллизовывают из хлороформа.

Я не пропускал HCl, просто грел с конц. солянкой. Краснеет, растворяется, но отделяются тёмно-красные какашки, липнущие на мешалку. Жидкость слил, какашки от хлороформа затвердели, но не более. Результаты разбавления водного слоя оставляют желать лучшего.

[Serty]

Может они на следующей стадии растирали - с мелом?

Кстати уже сталкивался - нагрев в солянке не до конца заменяет пропускание HCl. Зачастую идет не до конца, и все получается грязнее. Генерировать HCl конечно не охота - прибор собирать, мыть его потом, сернягу утилизировать Но наверное придется, если нет баллона

[pH<7]

А нет, водный слой смешно расслоился на белое кристаллическое сверху и красноватое кристаллическое снизу.