Новости химической науки > Низкомолекулярное вещество против с эпилептических припадков

От такого неврологического заболевания, как эпилепсия, страдает около 50 миллионов человек во всем мире, эпилепсия с трудом поддается лечению. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, после существующих методы лечения 30% пациентов все равно остаются неспособными контролировать свои приступы.

Новый лекарственный препарат, активирующий калиевые каналы мозга может стать основой для нового типа лечения эпилепсии, а также других проблем со здоровьем, связанных с неправильной работой этого канала.

Ионные каналы представляют собой белки, расположенные в мембранах клетки, эти белки регулируют транспорт ионов в клетку и из нее. Калий-ионные каналы, называемые также G-протеин активированные каналы K^+> внутреннего выпрямления [G protein-activated inwardly rectifying K⁺ (GIRK)] главным образом локализованы в клетках центральной нервной системы и сердца. В нервных клетках эти белки играют важную роль в процессе преобразования химических сигналов в электрические. Когда молекулы нейротрансмиттера (или например, опиоида) связываются с рецепторами нейрона, клеточные механизмы активируют открывание каналов GIRK, что позволяет ионам калия попасть внутрь клетки. Ионный поток позволяет изменить электрические свойства клетки, дезактивируя гиперактивные нервные сигналы.

Рисунок из ACS Chem. Neurosci. 2013, DOI: 10.1021/cn400062a

Предыдущие исследования обнаружили взаимосвязь между GIRK и эпилепсией, наркотической зависимостью, паническими атаками и хронической болью. Однако до настоящего времени не существовало соединений, способных к селективной активации непосредственно GIRK. Во словам руководителя нового исследования, Дэвида Вивера (C. David Weaver), такие молекулы могли бы помочь исследователям понять, как работают ионные канали и разработать новые типы терапии неврологических заболеваний.

Таким образом, Вивер с коллегами решил найти потенциальные активаторы GIRK. Исследователи использовали модифицированную версию аналитической системы, разработанной ими ранее, с помощью которой они провели скрининг большой библиотеки соединений. Преимуществом новой аналитической системы было то, что она могла распознавать ионы таллия по флуоресцентному отклику (ионы таллия проходят ионные каналы также, как и ионы калия), такое определение нельзя было осуществить непосредственно для ионов калия.

Скрининг позволил обнаружить молекулу, получившую обозначение ML297, которая является сильным активатором такой разновидности канала GIRK, как GIRK1/2. Большая часть белков в мозге является именно GIRK1/2, а мыши, генетически модифицированные таким образом, чтобы что у них не хватало компонентов этого канала, страдают эпилепсией.

Исходя из этого Вивер с коллегами решил проверить, может ли активация канала GIRK1/2 снизить количество приступов у мышей с другой моделью эпилепсии. Исследователи ввели мышам препарат, стимулирующий эпилептические припадки. Затем они обработали одну группу препаратом ML297, а другую группу оставили необработанной. У всех мышей, которым не вводили вещество ML297, наблюдались конвульсии, которые сопровождались смертью. В группе мышей, получивших инъекцию ML297, только у 40% наблюдались конвульсии, а выживаемость составляла 75%. Таким образом, эффективность ML297 выше противоэпилептического препарата – вальпроата натрия.

Вивер замечает, что необходимо сделать еще много работы, прежде чем испытывать противоэпилептическое действие ML297 на людях. В планах исследователей выяснение механизма действия нового соединения на каналы GIRKs, а также увеличение его фармакологической эффективности.

Источник: ACS Chem. Neurosci. 2013, DOI: 10.1021/cn400062a

метки статьи: #биохимия, #медицинская химия, #органическая химия